Посланники белкового синтеза: что такое мРНК-вакцины и как они могут помочь в борьбе с раком

Во время пандемии COVID-19 сотни миллионов людей по всему миру узнали о существовании так называемых мРНК-вакцин. Созданные с использованием во многом передовой технологии, они доказали свою эффективность в борьбе с коронавирусом, а заодно стали причиной появления разнообразных конспирологических теорий среди антипрививочников. Однако большинство специалистов опыт пандемии убедил в перспективности использования мРНК-вакцин в борьбе с целым рядом заболеваний, включая онкологические.

О том, что такое мРНК-вакцины, как они действуют, можно ли с их помощью победить рак и не только, а также какие разработки в этой области ведутся в России, Vokrugsveta.ru рассказали молекулярный биолог, завотделом взаимодействия вирусов с клеткой Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ, кандидат биологических наук Сергей Дмитриев и научный сотрудник лаборатории геномной инженерии Московского физико-технического института Софья Феоктистова.

Что такое мРНК и как из нее получаются вакцины

Аббревиатура мРНК (mRNA) означает «матричная рибонуклеиновая кислота». Это длинные молекулы, содержащиеся в клетках всех живых организмов. Цепочки мРНК собираются из четырех типов нуклеотидов (урацила, аденина, цитозина и гуанина) — «букв» алфавита генетического кода. Последовательность нуклеотидов несет генетическое «послание» — кодирует инструкции для синтеза белков.

Протяженность типичной зрелой мРНК составляет от нескольких сотен до нескольких тысяч нуклеотидов. При этом в каждой молекуле мРНК «буквы» чередуются таким образом, что их комбинация кодирует информацию о структуре (аминокислотной последовательности) соответствующего белка.

Молекулы мРНК являются для клеток своеобразными «временными инструкциями» по созданию отдельных белков — в отличие от ДНК, «постоянного хранилища» генетической информации, которая больше похожа на «генеральный план» по структуре всех белков организма. Аналогию с временным чертежом подкрепляет тот факт, что мРНК — относительно короткоживущая молекула: в отличие от ДНК, которая проводит с нами всю жизнь, время существования мРНК в клетках обычно составляет от нескольких часов до нескольких дней.

Такое непродолжительное время жизни мРНК — одно из ее ключевых преимуществ для клинических приложений: она не встраивается в ДНК и не меняет геном (что, кстати, опровергает популярный в среде конспирологов-антипрививочников миф об использовании мРНК-вакцин для «чипирования» масс).

В вакцинах, созданных на основе мРНК, содержатся «инструкции» для синтеза антигена — одного из белков патогенного вируса или бактерии, от которых призвана защитить данная вакцина. Клетки нашего тела поглощают введенную мРНК и начинают производить этот антиген. Появление в организме чужеродного белка запускает иммунный ответ на него: в результате наша иммунная система обучается распознавать и уничтожать соответствующую болезнетворную бактерию или вирус, в составе которых есть аналогичный белок.

— В этом случае антиген нарабатывается как бы естественным образом — клетками самого организма: мы доставляем кодирующую мРНК, с нее считывается белок — точно так же, как он считывался бы в зараженной клетке с настоящей вирусной РНК. Такой антиген лучше распознается клетками иммунной системы и вызывает более сильный иммунный ответ, — объясняет завотделом взаимодействия вирусов с клеткой Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ Сергей Дмитриев.

Чтобы защитить мРНК в вакцинах от преждевременного разрушения, ее помещают в специальные липидные наночастицы, которые используются для доставки молекул в клетки. Синтез антигена происходит в цитоплазме, после чего мРНК достаточно быстро разрушается, не оставляя следов в организме.

Именно такие вакцины, обеспечивающие быстрый иммунный ответ при заражении коронавирусом, во время пандемии COVID-19 разработали и быстро запустили в производство американская компания Moderna и немецкая биотехнологическая компания BioNTech в сотрудничестве с американской Pfizer и китайской Fosun Pharma.

За и против

Один из главных аргументов противников широкого применения мРНК-вакцин во время пандемии коронавируса заключался в том, что технология их создания была «сырой», а возможные побочные эффекты — недостаточно изученными. Однако это не так — пандемия лишь стимулировала стремительное развитие разработок, которые велись не один десяток лет.

— Первый раз препарат на основе мРНК ввели человеку в 2007 году, а с 2009 года в западных странах уже начались небольшие испытания на пациентах. С 2017-го же начался настоящий бум клинических испытаний: создавались мРНК-вакцины от птичьего гриппа, от бешенства, началось активное тестирование противораковых вакцин, — рассказывает Сергей Дмитриев.

По его словам, утверждения, что мРНК-препараты якобы были спешно разработаны в период пандемии и не подверглись при этом должной проверке, не отвечают истине.

— Что действительно правда — именно во время пандемии мРНК-вакцины впервые были одобрены к широкому использованию и применены в беспрецедентном масштабе: их получили сотни миллионов человек, причем большинство прививались не по одному разу, — подчеркивает Дмитриев. — Если бы при таком масштабе их применения люди, получившие мРНК-вакцины, начали бы вдруг умирать, то скрыть это было бы невозможно.

Ученый добавляет, что мРНК-платформы в целом лишены некоторых рисков, присущих другим форматам вакцин.

Что же касается побочных эффектов применения мРНК-вакцин, то они, разумеется, существуют, но их масштабы ничтожны и аналогичны частоте побочных эффектов от других видов вакцин.

— Возникновение «побочек» по большей части не зависит от того, каким образом вы ввели тот или иной антиген — посредством белка, вирусной платформы (вроде того же «Спутника V») или мРНК, — объясняет Дмитриев. — Наиболее распространенные побочные эффекты — температура, слабость — связаны с активацией иммунной системы организма в ответ на введение чужеродного агента: то есть непосредственно с тем явлением, ради которого мы и производим вакцинацию.

У некоторых пациентов иммунный ответ получается чересчур резким, что ведет к дополнительной нагрузке на организм, но, по словам молекулярного биолога, в случае настоящей болезни человек с подобной иммунной реакцией пострадал бы еще сильнее.

Изредка появляется информация и о более серьезных побочных эффектах мРНК-вакцин — например, о воспалении сердечной мышцы (миокардит) и оболочки сердца (перикардит).

— Эти случаи в основном наблюдаются у подростков и молодых людей: чаще у представителей мужского пола, и чаще после второй дозы — как правило, в течение одной недели после вакцинации, — говорит Софья Феоктистова. — Большинство случаев кажутся хорошо поддающимися консервативному лечению — например, нестероидными противовоспалительными средствами.

Важно понимать, что такие случаи крайне редки, они тщательно изучаются и чаще всего проходят без последствий. При этом бороться с побочными эффектами можно за счет улучшения технологии производства и совершенствования формул вакцин.

— Сейчас на стадии клинических испытаний находятся десятки мРНК-препаратов нового поколения с улучшенным профилем безопасности, — отмечает Феоктистова.

По словам Сергея Дмитриева, для повышения эффективности и снижения вероятности возникновения побочных эффектов от применения вакцин необходимо совершенствовать системы доставки мРНК, входящие в состав препарата: пока они обладают не очень высокой адресностью — при вкалывании часть искусственной мРНК распределяется по организму и может попасть в те органы, в которых она будет бесполезна или нежелательна.

— Поэтому одна из задач сейчас — сделать так, чтобы мРНК не попадала в «непрофильные» ткани, а если и попадет, чтобы она там не работала. Например, в случае вакцин нам вообще-то нужно, чтобы антиген синтезировался только в так называемых антиген-презентирующих клетках, функция которых в том и состоит, чтобы показывать иммунной системе чужеродные белки — дабы та вырабатывала к ним антитела и включала защиту, — говорит Дмитриев.

Отметим, что осторожное отношение к мРНК-вакцинам выражали не только обыватели, но и некоторые специалисты. Так, осенью 2023 года заведующий отделом молекулярной вирусологии российского государственного научного центра «Вектор» Валерий Локтев указывал на риски, связанные с наличием примесей, таких, как остатки ДНК-матриц, в ранних мРНК-вакцинах. Однако с 2023 года технологии очистки совершили прорыв: например, хроматография с модифицированными лигандами снижает это загрязнение до ничтожных <0.1 нг/дозу.

Свои сомнения относительно мРНК-вакцин высказывали и некоторые западные ученые. В частности, в опубликованном в начале 2024 докладе австралийских исследователей, отмечалось, что существуют известные опасения по поводу прозрачности испытаний таких препаратов и что фармацевтические компании материально заинтересованы в том, чтобы показать свою продукцию в наилучшем свете и могут оказывать влияние на научные учреждения для формирования общественного мнения.

Более того, авторы доклада Питер Родс и Питер Парри (Университет Квинсленда) в 2024 году поставили под сомнение прозрачность клинических данных по мРНК-вакцинам. Однако их гипотеза о связи вакцин с повышенной смертностью не получила поддержки Всемирной организации здравоохранения и Европейского агентства лекарственных средств.

В положении догоняющих

А как в настоящее время обстоит дело с разработкой и производством мРНК-вакцин в России? На рынок отечественные препараты этого класса пока не вышли — в связи с тем, что в свое время РФ существенно отстала в данной сфере от других стран.

Однако массовое применение мРНК-технологий в странах Запада побудило отечественные учреждения активно заняться разработкой таких препаратов. Сейчас в России работу над мРНК-вакцинами ведут несколько научно-производственных команд, включая команду Сергея Дмитриева.

— В нашем институте физико-химической биологии имени Белозерского изучали мРНК еще с начала 2000-х. Но долгое время мы не задумывались о практическом применении накопленных знаний — все ограничивалось фундаментальными исследованиями, — рассказывает ученый. — Однако в 2021 году к нам обратились коллеги из Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, решившие заняться именно практическими разработками в данной сфере. На тот момент они уже получили большой кредит доверия благодаря разработанной ими антиковидной вакцине «Спутник V» и заслуженно считаются лидерами в России на этом поле.

Помимо НИЦЭМ им Н. Ф. Гамалеи и МГУ, разработками мРНК-вакцин в России занимается научно-технологический университет «Сириус» в Сочи и государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» в Новосибирске. Также работы в этом направлении ведутся в НИИ гриппа в Санкт-Петербурге, московском Институте биоорганической химии, на Физтехе и в ряде других организаций.

4 февраля 2025 года премьер-министр РФ Михаил Мишустин подписал распоряжение о создании Научно-технологического центра развития мРНК-технологий в форме консорциума. В его состав вошли семнадцать научных организаций, включая упомянутые выше, а общее руководство консорциумом доверили представителям НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи. Новый центр займется разработкой и производством инновационных лекарственных препаратов на основе мРНК-технологий для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе онкологических.

— Каких-то принципиальных преград научного характера в деле выведения на рынок российских препаратов, созданных на основе мРНК-технологий, в общем-то, нет, — убежден Дмитриев. — В нашем распоряжении имеются все необходимые научные знания и навыки, чтобы создавать препараты как минимум такого же уровня, что и у западных компаний; есть и коллективы, свободно владеющие всеми этими методиками на уровне лабораторных работ.

Проблема заключается в отсутствии необходимой технологической базы для запуска массового производства отечественных мРНК-вакцин.

— Пока что мы можем создавать их миллиграммами, а нужно — как минимум сотнями граммов, а может, даже и килограммами, — поясняет Сергей Дмитриев. — Для опытов, которые мы ставим в лаборатории, часто бывает достаточно приготовить 5-10 мкг мРНК (если это тесты на культивируемых клетках), ну или 500-1000 мкг (если это серия опытов на мышах). Т. е. это в тысячи, даже в сотни тысяч раз меньше, чем должна выдавать производственная линия.

Для наглядности стоит пояснить, что в одной дозе мРНК-вакцины Pfizer/BioNTech содержится 30 микрограммов мРНК, а в вакцине Moderna — 100 мкг.

Чтобы получить массовый препарат, нужно вдобавок эффективно «упаковать» мРНК в средство доставки, выполнить весь необходимый контроль качества, провести стандартизацию и т. д. Работа в данном направлении в России идет довольно быстро — в частности, в НИЦЭМ им Н. Ф. Гамалеи сейчас строится завод с технологической линией для производства мРНК-препаратов.

Как полагает Софья Феоктистова, российские мРНК-препараты могут выйти на рынок в начале следующего десятилетия.

От борьбы с вирусами — к борьбе с онкологией

Сегодня мРНК-технологии считаются перспективными не только в борьбе с вирусами, но и для создания вакцин от онкологических заболеваний. Чтобы понять, как мРНК-вакцины могут помочь совершить прорыв в борьбе с раком, нужно разобраться в механизмах его возникновения.

— Опухоль появляется, когда в организме возникают клетки с опасными мутациями в определенных генах. Вообще-то повреждения ДНК в клетках нашего тела возникают постоянно — но обычно встроенные в нас системы «починки» их оперативно устраняют. И даже если они не справляются и возникает мутация, в подавляющем большинстве случаев никакими пагубными последствиями для нас это не оборачивается, — рассказывает Дмитриев.

Однако некоторые из мутаций способны вызвать неконтролируемое деление определенных клеток. Само по себе и это еще не так страшно — если иммунная система в порядке, она вовремя найдет и уничтожит такие клетки. Но это происходит не всегда.

— Иммунная система должна удерживать баланс между устранением всего чужеродного и ненужного (в том числе опухолевых клеток) и возникновением аутоиммунных заболеваний (типа волчанки, псориаза, ревматоидного артрита или рассеянного склероза), которые возникают, когда иммунная система начинает действовать чересчур активно и атакует даже здоровые клетки собственного организма, — объясняет Сергей Дмитриев.

По словам ученого, технологию мРНК-вакцин можно использовать, чтобы искусственным образом «натравливать» иммунную систему на раковые клетки. Дело в том, что в опухоли из-за многочисленных мутаций появляются белки и другие компоненты, которых вообще-то не должно быть в организме.

— У нас с вами в ДНК примерно двадцать тысяч генов, кодирующих белки, но в каждой клетке в каждый момент времени работает только тот набор генов, который ей необходим. В опухоли же часто «включаются» гены, совершенно нехарактерные для здоровой ткани. А с тех из них, в которых произошли мутации, считываются и вовсе какие-то новые, совершенно нехарактерные для организма белки (неоантигены), — говорит ученый. — Можно «объяснить» иммунной системе, что такие белки для организма нежелательны, «познакомив» ее с ними посредством мРНК-вакцины — так же, как раньше мы делали это, чтобы выработать иммунитет к вирусу или бактерии.

В результате иммунная система научится распознавать неоантигены, выработает необходимые антитела и начнет уничтожать опухоль. Сложность тут заключается в том, что у каждого человека с онкологией раковые клетки имеют свой собственный индивидуальный «портрет» опухолевых антигенов.

— Чтобы сделать вакцину, нужно сначала проанализировать клетки опухоли конкретного пациента, затем выбрать те, что отличают ее он нормальной ткани, спроектировать индивидуальную конструкцию, «собрать» ее в пробирке, потом приготовить мРНК и ввести пациенту, позаботившись при этом, чтобы иммунная система, ликвидировав опухолевые клетки, не начала уничтожать здоровые. Это все очень непросто, — признает Сергей Дмитриев.

По его словам, разработка противораковых вакцин — это «передний край» научного поиска, где необходимы одновременные усилия профессионалов разных направлений: онкологов, иммунологов и специалистов в области создания мРНК-препаратов. В России работа в этом направлении активно ведется — отечественные антираковые вакцины могут появиться уже в ближайшие годы.

Сверхспособности, «починка» генов и продление жизни: фантастические перспективы мРНК-технологий

В отдаленном будущем мРНК-технологии могут открыть перед человечеством перспективы, достойные научно-фантастических книг и фильмов. Например, с их помощью можно будет заставить организм временно вырабатывать антитела, уничтожающие какой-либо токсин (подобный эксперимент российские ученые несколько лет назад с успехом поставили на мышах).

Тут невольно вспоминаются сцены из старого голливудского блокбастера «Универсальный солдат», персонажи которого, вкалывая себе некий препарат, получали на короткое время огромную физическую силу и выносливость. И хотя это фантастика, но она не так далека от реальности. Например, недавно в одной из лабораторий США определенные ткани мышей сделали временно устойчивыми к радиации.

Подопытным животным с помощью мРНК-технологии ввели ген, «позаимствованный» у тихоходок — микроскопических беспозвоночных, считающихся одними из самых неуязвимых живых существ на планете. Один из секретов неубиваемости тихоходок заключается в том, что у них есть специальный белок, благодаря которому «поломки» в ДНК у тихоходок исправляются гораздо эффективнее, чем у млекопитающих.

— Если ввести мышам мРНК, кодирующую этот белок тихоходок, а потом облучить радиацией, то ткани грызунов повреждаются гораздо меньше, — говорит Сергей Дмитриев. — Ученые, разумеется, поставили этот опыт не для того, чтобы сделать «супермышь». Этот подход может быть использован для «прикрытия» здоровых клеток при лучевой терапии опухолей.

Исследователь полагает, что похожий препарат можно было бы вводить спасателям, устраняющим последствия катастрофы наподобие Чернобыля или Фукусимы — он на время дал бы людям возможность переносить высокие дозы радиации без драматических последствий для организма.

Но на этом потенциальные возможности мРНК-технологий не исчерпываются — они могут найти применение и для борьбы с генетическими заболеваниями, связанными с «браком» определенного гена. В теории ситуацию можно исправить, доставив в клетку соответствующий «правильный» ген.

Казалось бы, мРНК для этого подходит плохо, ибо работает она недолго — лекарство на ее основе, скорее всего, придется принимать каждые два-три дня. И хотя такие проекты сейчас тоже разрабатываются (например, мРНК-препараты для лечения муковисцидоза легких с помощью ингаляций), более перспективным инструментом здесь считаются рекомбинантные аденоассоциированные вирусы (rAAV).

Но теперь в распоряжении ученых есть методы редактирования генома CRISPR-Cas, дающие возможность «чинить» сломанные гены прямо в хромосомах, внося направленные изменения в последовательность ДНК. Эти системы достаточно ввести в клетки ненадолго, чтобы они сработали всего лишь один раз — и здесь мРНК вполне может подойти.

Кроме того, есть ситуации, когда неправильно работающий ген проще не «починить», а окончательно «доломать». Например, при транстиретиновом амилоидозе у пациента в результате мутации продуцируемый определенным геном белок транстиретин получается неправильным и формирует амилоиды — попросту говоря, слипается. Отложения амилоидов в различных тканях со временем приводят к дисфункции органов, пациент становится инвалидом, а затем умирает.

При этом взрослому человеку даже нормальный транстиретин не особо нужен. Поэтому можно просто «выключить» кодирующий его ген. Образование амилоидов прекратится, и пациент пойдет на поправку.

— Отредактировать ДНК во всех без исключения клетках взрослого организма невозможно, но в данном случае дело упрощается тем, что транстиретин вырабатывается в основном в печени, а доставить мРНК в клетки печени из-за особенностей кровеносной системы как раз несложно, — рассказывает Дмитриев. — Так вот, уже разработан препарат, где оба компонента геномного редактора CRISPR-Cas доставляются человеку, страдающему транстиретиновым амилоидозом, в формате РНК. Такой препарат вводят человеку в кровь, он попадает в печень и «выключает» зловредный ген в ее клетках. Это лекарство сейчас проходит клинические испытания за рубежом.

Если пойти еще дальше, то можно задуматься и о возможностях применения мРНК-технологий для продления человеческой жизни. Дело в том, что у человека имеются гены, работающие только на ранней эмбриональной стадии развития. Некоторые из них способны запускать процессы омоложения наших клеток. Благодаря этому даже у возрастных родителей, организмы которых состоят из «немолодых» клеток, появляются обычные младенцы, отнюдь не являющиеся маленькими «старичками», хотя половые клетки стареют вместе с организмом их носителя.

Этот простой пример доказывает существование естественного процесса «обнуления» возраста, в котором задействованы некие белки. Некоторые из них уже известны, но весь механизм омоложения в целом ученым пока непонятен. Но когда его детали будут окончательно изучены, мРНК-технологии позволят людям синтезировать «омолаживающие» белки в своих организмах.

Однако двигаться по этому пути нужно с большой осторожностью: клетки, получающие «инструкции по омоложению», не должны начать делиться с той же интенсивностью, что и эмбриональные, иначе может возникнуть рак.

— В целом нельзя исключать, что мы когда-нибудь придем к тому, что раз в пять лет, например, будем ходить на омолаживающие процедуры, в ходе которых нам будут вводить индивидуально подобранные «коктейли» из мРНК, кодирующих такие вот белки — «мастер-регуляторы» ранних эмбриональных процессов, — прогнозирует Сергей Дмитриев. — Они будут безопасно, в строго выверенном режиме включать ненадолго в наших клетках программы омоложения, работающие в природе только в раннем эмбриогенезе. И человек, которому ввели такой «коктейль», вскоре после процедуры будет чувствовать, что сбросил с плеч несколько лет. Что-то похожее недавно проделали на мышах и наблюдали некоторое улучшение показателей здоровья.

Если такой препарат действительно удастся создать, то в итоге он позволит радикально увеличить среднюю продолжительность жизни человека. Но Сергей Дмитриев советует не преисполняться на сей счет чрезмерным энтузиазмом.

— Даже с учетом того, что мы с помощью препаратов, диет и других воздействий уже сейчас умеем продлевать жизнь мышам более чем в полтора раза, совсем не факт, что тo же самое получится с человеком, — поясняет исследователь. — Ведь мыши эволюцией созданы короткоживущими организмами, а человека последние несколько сотен тысяч лет естественный отбор подталкивал, по-видимому, к длительному существованию. Многие простые настройки механизмов, определяющих продолжительность жизни, мы в ходе своей недавней эволюции уже наверняка «подкрутили». Поэтому, чтобы существенно продлить людям жизнь, ученым, скорее всего, придется еще хорошенько поработать.

Софья Феоктистова добавляет, что мРНК-технологии требуют внимательного подхода с точки зрения правового регулирования — но не потому, что они опасны, а потому что это новый класс препаратов, которые все еще требуют тщательного изучения. Но эту технологию явно ждет большое будущее.

_{Фото Сергея Дмитриева предоставлено пресс-службой МГУ}