За последние несколько лет мы весьма преуспели в чтении генов. Бесконечные цепочки нуклеотидов A, C, T, G извлекаются из высокопроизводительных секвенаторов по всему миру, раскрывая генетический состав (генотип) тысяч опухолевых и здоровых клеток. Однако сама по себе последовательность «букв», хранящаяся на серверах, не может рассказать всей истории.

Вращая «колесо смерти»: секрет нашего самого грозного врага среди болезней
Фото
J Marshall — Tribaleye Images / World Illustrated / Alamy via Legion Media

Конечно, гены важны: они кодируют рецепты и инструкции по созданию всего, что есть в наших клетках и телах, находящихся под воздействием генетических вариаций и мутаций. Однако, как говорится, неважно, что у вас есть, важно то, как вы этим пользуетесь.

То, как клетки и организмы выглядят, ведут себя и реагируют на окружающий мир, — их фенотип — задается плотной паутиной генетических, эпигенетических и экологических взаимодействий, активирующих (или инактивирующих) гены в нужное (или неподходящее) время и в нужном (или неподходящем) месте.

Имеется еще и то, что я люблю обозначать словом «шаткость». Биология отнюдь не точный инженерный проект, она резервирует множество возможностей для случайных сбоев в загруженной и бойкой среде внутри клетки, которые могут повлиять на конечный результат.

К огорчению Мэла Гривза и прочих сторонников эволюционного подхода к раку, исследования последних нескольких десятилетий были почти целиком сосредоточены на секвенировании все большего числа генов и геномов.

В настоящее время легко определить генотип вплоть до уровня отдельной клетки.

Установление же фенотипа — прояснение того, как эти гены используются
и что они делают, — представляет собой более сложную задачу.

Впрочем, и здесь понемногу намечаются перемены. Так, один из внедряемых подходов предполагает выявление всех паттернов генной активности в отдельных клетках посредством чтения всех молекулярных сообщений, которые производятся при включении генов.

Вскоре перед нами откроется возможность проделать то же самое с сотнями тысяч белков, которые присутствуют в каждой клетке.

Изучать поведение и реакции отдельной клетки еще труднее, в особенности из-за того, что многое зависит от контекста, в котором она пребывает. Обособленная клетка, помещенная в чашку Петри, вряд ли будет вести себя точно так же, как она ведет себя в клеточном сообществе живого органа, но ученые лишь начинают разрабатывать инструменты, которые позволили бы реконструировать эту микроскопическую среду во всех деталях.

Важно отметить, что эволюция влияет на фенотип, а не на генотип.

Естественный отбор не смотрит на конкретную последовательность ДНК внутри клетки и не говорит: «Ага, этот ген выглядит хорошо, займемся им». Он воздействует на совокупную отдачу, генерируемую генами, — на то, как клетка себя ведет или как выживает в своей среде (приспособленность), чем, собственно, и определяется, умрет ли организм или будет жить и сможет ли передать гены следующему поколению.

Несмотря на все разговоры о генетической революции, вызванной высокоскоростным и недорогим секвенированием ДНК, мы все еще бьемся над тем, чтобы раскрыть все нюансы взаимосвязи между генотипом и фенотипом. Мы знаем, насколько сложно восстановить все особенности взаимодействия миллионов вариаций человеческого генома со средой в нормальных клетках; но в мутационном хаосе рака эта задача становится во сто крат сложнее.

Вращая «колесо смерти»: секрет нашего самого грозного врага среди болезней
Ученый готовит образец ДНК для тестирования
Фото
Cavan Images / Alamy via Legion Media

Возможно, мы не сумеем увязать воедино все молекулярные шаги, ведущие от генотипа до фенотипа в опухолевых клетках, но зато общее направление этого движения нам известно. Этим знанием мы обязаны «колесу смерти».

Это собрание из десяти определяющих характеристик болезни, известное под более корректным названием «признаки рака», впервые было представлено на изящной круговой диаграмме, которую составили американские биологи Боб Вайнберг и Дуглас Ханахан.

«Колесо смерти» служит удобным путеводителем,
фиксирующим изменение фенотипа прогрессирующей опухоли.

Здесь упоминаются следующие особенности пораженной заболеванием клетки:

  • самоподдерживающееся воспроизведение;

  • игнорирование стоп-сигналов;

  • стремление обмануть смерть;

  • обновление теломер;

  • нарушенный метаболизм;

  • отключение иммунной системы;

  • хромосомная нестабильность;

  • распространение болезни по всему телу;

  • усиленное кровоснабжение;

  • инициация воспалительного процесса.

Масштабное секвенирование ДНК выявило удивительное множество генетических рекомбинаций и пертурбаций, которые проявляют себя в различных видах рака и здоровых тканях в разные моменты времени.

Однако осмысление рака как набора видов, осваивающих ландшафт тела и в конечном счете вовлекаемых в «колесо смерти «, кажется более предпочтительным, нежели сведение его к реестру мутаций и мишеней.

Да, мутации важны, но конкретная специфика этих мутаций
значит гораздо меньше, чем тот фенотип, который они формируют.

Есть много разных способов деактивировать апоптоз или ускорить клеточный цикл, зависящих от всевозможных комбинаций генетических и эпигенетических изменений, обеспечивающих подобные результаты. С эволюционной точки зрения не имеет значения, как именно это происходит, — важно лишь то, что это вообще имеет место.

И хотя всю генетическую сложность рака, как представляется, раскрыть невозможно, понимание того, что характеристики отдельных видов в той или иной мере совпадают с отметками на «колесе смерти», позволяет глубже оценить процессы, которые здесь задействованы. А если мы сумеем их описать, то, возможно, нам удастся понять, как одолеть рак в затеянной им эволюционной игре.

Представьте, что мы могли бы «отмотать пленку назад», к самым ранним дням жизни на Земле, а затем прокрутили бы ее заново. Появились бы опять многоклеточные организмы? Стала бы рыба выбираться из моря, чтобы начать новую жизнь на суше? Даже если бы большинство динозавров заново умерли, превратились бы оставшиеся в птиц? Стал бы гиракотерий лошадью повторно? И найдется ли через 4 млрд лет кто-то вроде меня, набивающей эти слова в своем компьютере?

Подобные сценарии нередко обсуждаются как в историческом, так и в культурном контексте. Если бы кто-то вернулся в прошлое и убил Гитлера, где мы оказались бы сегодня?

Возможно, ужасов Второй мировой войны удалось бы избежать, хотя появление авторитарных и фашиствующих диктаторов представляется вполне типичным явлением на историческом пути любого общества, в котором накладываются друг на друга социальное неравенство, наличие маргинализированных групп, поляризация оценок и мнений, тоска по жесткой руке.

Если бы Гитлер был устранен в 1930-х, то, возможно, социальный водоворот вытолкнул бы на поверхность кого-то другого с такими же идеями и поступками.

Вопрос о том, что произойдет, если мы запустим пленку жизни повторно, остается одной из старейших загадок эволюционной биологии, привлекающей как философов, так и ученых.

Нет никакой возможности проследить судьбу первого LUCA-подобного микроорганизма и его собратьев в перезагруженном первичном бульоне, воссоздав все экологические толчки, спазмы и катастрофы, которые произошли в ходе путешествия, длившегося 4 млрд лет. (Не в последнюю очередь, кстати, препятствием здесь выступает то, что большинство организаций-доноров предпочитают пятилетние гранты.)

Рак, однако, позволяет нам вновь и вновь представлять итоги этого мысленного эксперимента, вписанного во временную шкалу с однозначными числами.

Рак начинается с человеческой клетки в человеческом теле.
Путь к злокачественной опухоли многократно может быть отмечен генетическими перестановками, средовыми пертурбациями, селекционным давлением — но их число не бесконечно.

В отличие от широчайшего разнообразия экологических ниш на нашей планете — от сернистых глубоководных жерл до засушливых пустынь, хабитат человеческого организма охватывает гораздо меньший диапазон.

Различные органы, разумеется, варьируют в зависимости от своей эволюционной истории, но клетки млекопитающих все равно работают в довольно узком спектре условий.

Вращая «колесо смерти»: секрет нашего самого грозного врага среди болезней
Деление раковых клеток
Фото
Brain Light / Alamy via Legion Media

Глядя на мир природы, мы видим одни и те же особенности, в ходе эволюции являющие себя снова и снова, поскольку животные решают проблемы одними и теми же способами.

Шерстокрылы, белки-летяги и сахарные поссумы летают между верхушками деревьев благодаря специальной перепонке, называемой патагием, которая независимо развилась у каждого из трех видов.

Животные, изолированные на островах, становятся, как правило, необычайно маленькими, причем независимо от того, в какой части света они обитают, а растения, напротив, в подобных условиях делаются гигантскими.

Окаменелые останки неродственных видов миниатюрных слонов были найдены на островах в таких разных местах, как Средиземное море, Берингов пролив, побережье Калифорнии и Индонезийский архипелаг.

Дикобразы по обе стороны Атлантики независимо друг от друга пришли к эволюционному выводу о том, что лучший способ избежать клыков хищника — это отрастить массивные шипы.

1/2

Североамериканский дикобраз, или поркупайн (Erethizon dorsatum)

Фото:
Public Domain / wikipedia.org

Наконец, супердрожжи Ронг Ли могли развиваться только тремя разными способами, позволявшими им решить проблему выживания без миозина II, даже если каждый штамм оказывался в затруднительной ситуации из-за разных комбинаций генетических изменений.

Таким образом, логично предположить, что если две клеточные среды похожи, а в их основе один и тот же исходный генетический материал,
то перед ними открывается лишь ограниченное число путей,
ведущих к «колесу смерти».

В частности, такой исход обусловливается мутациями конкретных генов; это объясняет, почему в определенных типах опухолей так часто мелькают одни и те же типичные «подозреваемые».

Эта конвергенция преодолевает межвидовые границы: одни и те же драйверные мутации обнаруживаются в редком виде рака кожи у людей, собак и лошадей, позволяя предположить, что имеется очень мало эволюционных путей, по которым может идти этот конкретный вид опухоли.

В других случаях несопоставимые, казалось бы, виды рака могут вызываться нарушениями в работе одной и той же биологической сети, построенной из продуктов десятков или даже сотен генов. Комбинации изменений в любом из этих генов, будь они сильные или слабые, генетические или эпигенетические, порой достаточно, чтобы вывести систему из строя, причем очевидная драйверная мутация может при этом остаться нераскрытой.

Понимание и выправление системного дисбаланса, скорее всего, покажут большую эффективность в борьбе с заболеванием, нежели попытки выявить какой-то специфический компонент в том, что при ближайшем рассмотрении может оказаться огромной и избыточной системой.

Хотя эта задача кажется очень сложной, на деле она более выполнима, чем можно себе представить. Человеческий геном огромен: около 20 000 генов, плюс более миллиона управляющих переключателей, которые активируют и инактивируют их, однако надежных путей эволюционного спасения очень мало, и наша генетическая дорожная карта с каждым днем становится все более подробной.

Тем не менее, хотя гены и мутации действительно важны — ведь это топливо, за счет которого развивается рак, все живое, в том числе и раковые клетки, существует в условиях определенной среды и реагирует на поступающие из нее импульсы.

Не исключено, что мы научимся лучше понимать, предотвращать и лечить рак, если вживемся в миросозерцание экологов и эволюционных биологов и начнем думать об опухолях как о популяциях, состоящих из генетически разнообразных особей, которые проживают в наших организмах, повинуясь правилам и капризам естественного отбора.

Для того чтобы постичь эволюционный путь, который прошла каждая из опухолей, став тем, чем она стала, и определить, что может происходить с ними в будущем, нам нужно познакомиться не только с их генами, но и с ландшафтами, которые они осваивают.

Отрывок из книги Кэт Арни «Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни». М.: Издательство Альпина нон-фикшн, 2022.

Вращая «колесо смерти»: секрет нашего самого грозного врага среди болезней

Читайте книгу целиком

Узнать цену

Объясняя, почему наши представления о раке по большей части ошибочны, Арни, генетик и заслуженный популяризатор науки, с неповторимым остроумием и предельной логичностью знакомит читателей с последними исследованиями клеток-«мошенниц», восстающих против жестко организованного биологического «сообщества», каким является тело, и устремляющихся прямиком в анархию.