Проверка на двуногих

01 февраля 2011 года, 00:00

Клинические испытания — заключительный этап в длительном процессе исследований новых лекарственных препаратов. Проводят их с участием людей, которые, осознавая потенциальную опасность экспериментов, добровольно идут на риск

Никакой экстремальности первая фаза клинических испытаний нового вещества, призванного помочь больным ревматоидным артритом и одной из форм лейкоза, начатых 13 марта 2006 года в лондонском госпитале «Норсвик Парк», не предвещала. Здоровые молодые люди получили внутривенные инъекции. Но уже через пять минут после завершения процедуры первый из них пожаловался на головную боль. В течение короткого времени шестеро из восьми добровольцев буквально повалились на койки с жаром и сильнейшими отеками по всему телу. Все они были доставлены в реанимацию, откуда пятеро вышли только через месяц, а шестой — через три. Созданная после ЧП комиссия не выявила ничьей вины. Вводимый препарат не был ничем загрязнен, доза и способ введения точно соответствовали протоколу испытаний: шестеро пострадавших получили минимальную дозу препарата, двое остальных испытуемых — инъекции физраствора. Ранее препарат был, как положено, испытан на лабораторных животных. Крысы и макаки спокойно переносили концентрации в 500 раз больше той, что чуть не убила людей. Лондонская драма наглядно продемонстрировала: никакие результаты лабораторных исследований не могут гарантировать ни эффективности, ни безопасности того или иного средства. Есть только один способ узнать, как оно действует на человеческий организм, — ввести его людям, то есть провести клинические испытания. 

Несколько фактов о клинических испытаниях

По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарств (PhRMA), из 10 000 веществ, привлекших внимание фармацевтов, около 250 доходят до стадии доклинических испытаний, 5 — до стадии клинических и только одно становится утвержденным лекарством. Общая длительность цикла разработки составляет в среднем 13,5 года, из которых 7 приходится на стадию клинических испытаний.

Полная стоимость разработки нового лекарства за последние 30 лет возросла от 100 млн до 0,8–1,3 млрд долларов. В 2005 году общая потребность в участниках клинических испытаний во всем мире оценивалась почти в 20 млн человек.

В 2006 году «Американский кардиологический журнал» опубликовал результаты клинических испытаний того, как сказываются на состоянии пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, возносимые в церквах молитвы за их здоровье. Влияния самих молитв обнаружить не удалось, но оказалось, что больные, знающие о том, что за них молятся, выздоравливают немного хуже, чем те, за которых не молятся или которые не знают о молитвах.

В 2009 году во всем мире начато 17 057 клинических испытаний, из них 7653 — в США и 4662 — в странах Евросоюза.

В 2010 году на 1 млн жителей США приходилось 42,71 проводившихся на тот момент клинических испытаний. В Канаде этот показатель составлял 64,14, в Бельгии — 73,84, в Польше — 13,09, в России — 2,75.

Раз, два, три

Строго говоря, клиническим испытанием является любое исследование воздействия того или иного фактора (лекарства, процедуры, прибора, диагностического средства и т. д.) на живого человека. Экспериментальная терапия, примененная единственный раз в отчаянной попытке спасти безнадежного больного, или сравнение статистики повторных инфарктов у семейных и одиноких «сердечников» тоже относятся к этой категории. Но обычно слова «клинические испытания» означают проверку, которая должна прежде всего ответить на вопрос об эффективности средства при данном заболевании.

Такие испытания проводят в три этапа. Во время первой фазы, подопытными в которой выступает обычно небольшая группа здоровых добровольцев, оцениваются прежде всего безопасность новинки, ее переносимость, фармакокинетика (динамика поступления в кровь, распределения по тканям и последующего распада и вывода) и прочие свойства, не имеющие отношения к специфическому лечебному действию. Разумеется, до начала клинических испытаний все это было тщательнейшим образом изучено на животных. Однако никогда нельзя заранее сказать, насколько такие данные можно переносить на человека. Дело не только в историях, подобных драме в «Норсвик Парке» (где, как мы помним, проходила именно I фаза  клинических испытаний), но и в том, что, например, фармакокинетика многих веществ даже у обезьян сильно отличается от человеческой. Кроме того, некоторые побочные эффекты просто невозможно обнаружить на животных: ни морская свинка, ни даже мартышка не скажут исследователям, что примененный препарат, например, вызывает галлюцинации или блокирует способность читать.

Вторая фаза клинических испытаний проводится тоже на небольшой группе, но уже больных. Задача этой фазы выяснить, есть ли от него вообще польза при данном заболевании, и хотя бы приблизительно определить оптимальный режим применения.

Понятно, что на любой из этих фаз испытания могут закончиться: если испытываемое средство оказалось опасным или совершенно неэффективным, то что тут дальше изучать? (Такое неоднократно случалось, например, с различными вакцинами против ВИЧ-инфекции, неизменно завершавшими свой путь именно на II фазе клинических испытаний.) Если же тестируемый препарат успешно миновал первые два этапа, наступает черед решающей, третьей фазы. Она должна ответить на вопрос: обладает ли новое средство какими-либо преимуществами по сравнению с уже известными способами лечения данной болезни?

Между тем состояние больного может измениться и независимо от применяемого лечения. С некоторыми болезнями организм справляется (или может в принципе справиться) сам. Течение других носит циклический характер: обострения более-менее регулярно сменяются ремиссиями. Многое зависит от индивидуальных физиологических особенностей больного, его веры в выздоровление, образа жизни, который он ведет. Как же на этом фоне выделить действие изучаемого средства?

Клинико-бюрократические испытания

Как известно, в России практически нет крупных производителей, способных разрабатывать оригинальные современные фармацевтические препараты. Тем не менее десятки российских клиник вот уже много лет регулярно участвуют в клинических испытаниях мировых новинок, и число таких учреждений постепенно растет.

Для больниц и персонала участие в таких работах означает немалый дополнительный заработок, для пациентов-участников — бесплатный доступ к самому современному лечению. Кроме того, возможность такого сотрудничества создает клиникампретендентам стимул соответствовать требованиям GCP, что благотворно сказывается и на их обычной работе. В 2009 году в России было выдано 577 разрешений на клинические испытания, в том числе 348 на международные многоцентровые. Однако дальнейшее участие нашей страны в этой деятельности неожиданно оказалось под угрозой. С 1 сентября 2010 года вступил в силу новый Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», неоправданно ужесточивший правила проведения клинических испытаний. В частности, теперь для получения разрешения на испытания требуется представить поименный список всех участников.

Еще более сильным ударом стало то, что с конца ноября Минздравсоцразвития перестало выдавать разрешения на ввоз в Россию препаратов для уже идущих клинических испытаний. Министерство ссылается при этом на постановление правительства, согласно которому контроль за ввозом незарегистрированных лекарственных средств отнесен к компетенции Минздравсоцразвития, а за ввозом зарегистрированных — к компетенции Минпромторга. Между тем двойной слепой метод требует, чтобы  как испытываемое средство, так и «препарат сравнения» (то есть стандартное, широко применяемое лекарство) поступали в клинику под условными кодами и в одинаковом оформлении. Нарушение этого условия лишает испытания смысла, а их результаты — достоверности.

Тем временем в стране расширяется практика официального применения сугубо шарлатанских методов диагностики и лечения. В 2011 году личный состав Ракетных войск стратегического назначения будет протестирован методом «энергоинформационного биорезонанса», не имеющим никакого научного обоснования и никогда не проходившим клинических испытаний по принятым стандартам, на предмет употребления наркотиков.

Слепота, помогающая видеть

Ответом на этот вопрос стал метод рандомизированных контролируемых испытаний, предложенный в конце 1930-х годов английским статистиком Брэдфордом Хиллом. В таких исследованиях больных случайным образом (отсюда и название от английского random — «случайный») разделяют на две группы — опытную и контрольную. Контрольная группа должна подвергаться всем тем же воздействиям, что и опытная, кроме самого исследуемого вмешательства. Скажем, если изучаемое вещество вводят шприцем, то и больным из контрольной группы делают уколы — того же объема и с той же частотой, но не содержащие препарата. При этом идеальным считается так называемый двойной слепой метод, когда ни сами больные, ни проводящий испытания врач не знают, кому что вводится. Состояние больных в обеих группах должно быть выражено некими количественными показателями, они усредняются для каждой группы, и разница между этими средними величинами оценивается методами математической статистики.

Разделение больных на опытную и контрольную группы позволяет сгладить индивидуальные особенности течения болезни и выявить именно результат применяемого лечения. Но если оставить это разделение на усмотрение врача, то он может сознательно или бессознательно отобрать в опытную группу больных с лучшим прогнозом, типичным течением болезни, без осложняющих картину дополнительных заболеваний, наконец, просто более дисциплинированных и обязательных. Случайное же распределение позволяет сделать обе группы однородными по всем показателям — как изучаемым в исследовании, так и тем, влияния которых никто не может предвидеть. Ту же самую цель — исключить все иные объяснения разницы в результатах, кроме влияния нового средства, — преследуют и двойной слепой метод (освобождающий результаты испытаний от влияния энтузиазма больных или врача-исследователя), и статистическая обработка данных, позволяющая убедиться, что они не могут быть объяснены влиянием случайности. 

Хотя сегодня в медицине применяются и многие другие схемы клинических исследований и испытаний, именно рандомизированные контролируемые испытания стали тем экзаменом, без сдачи которого в цивилизованных странах ни одно новое лекарство, процедура или схема лечения не могут быть допущены в широкую медицинскую практику. Такая схема считается желательной для всех трех фаз, однако если на первых двух допустимы некоторые отклонения от нее, то для третьей все перечисленные требования должны соблюдаться неукоснительно. Кроме того, III фаза испытаний имеет дополнительные особенности. Если I и II фазы требуют нескольких десятков испытуемых, то III фаза — как минимум многих сотен, а лучше тысяч. Для участия в этой фазе испытаний необходимы только соответствующий диагноз и согласие больного, но даже при этом необходимое число участников порой приходится набирать в течение нескольких лет. (Впрочем, III фаза клинических испытаний занимает годы еще и потому, что на этом этапе нужно оценить долгосрочные эффекты применяемого средства.) Во-вторых, контрольная группа, как правило, получает не плацебо, а то лекарство, которое обычно применяют для лечения данного заболевания. Это соответствует задачам данной фазы испытаний (выяснить, действительно ли новое средство лучше, чем уже известные) и одновременно снимает этическую коллизию: никто из больных не остается без лечения, просто часть из них получает наилучшее рутинное лечение, а часть — экспериментальное. Кроме того, испытания III фазы обычно бывают многоцентровыми: они проходят сразу во многих клиниках, часто в разных странах мира, что также позволяет выявить эффекты, связанные с физиологическими различиями разных человеческих популяций. Правда, такая схема требует очень жесткой стандартизации всех действий персонала (иначе полученные в разных клиниках данные окажутся несопоставимыми) и, конечно, готовности самих клиник. Обычно клинические испытания проводятся только в учреждениях, соответствующих нормам GCP (то есть Good Clinical Practice — «надлежащей клинической практики»). Критерии GCP включают как высокую квалификацию персонала, так и оснащенность клиники необходимым оборудованием и материалами.

Если III фаза испытаний показывает, что испытываемое средство не уступает уже применяемым или в чем-то превосходит их (эффективностью, отсутствием побочных действий, дешевизной и т. д.), оно получает разрешение на использование  в обычной медицинской практике. Однако и после этого фирма-изготовитель обычно продолжает следить за его применением и даже заказывает специальные исследования на эту тему. Такие пострегистрационные исследования считаются IV фазой клинических испытаний.

Единое целое

Мысль о необходимости обобщения результатов клинических испытаний, проводимых разными группами ученых, была высказана английским эпидемиологом Арчи Кокраном (1909–1988) еще в 1972 году. Он писал: «Очень стыдно, что медики до сих пор не создали системы аналитического обобщения всех актуальных рандомизированных клинических испытаний по всем дисциплинам и специальностям с периодическим обновлением обзоров». Кокран выступил с предложением систематизировать сбор и анализ фактов уже имеющихся исследований, а затем регулярно пополнять их новыми данными. Это особенно важно в тех случаях, в которых, например, при малом количестве больных, не было достигнуто статистически значимых результатов или они были противоречивы. Суть метода, названного метаанализом, заключается в объединении всех данных и обработке их так, как будто это было одно большое исследование.

Плата за достоверность

Описанная схема теоретически позволяет испытывать действие на человеческий организм не только лекарства, но вообще любого фактора. Тем не менее, как выяснилось, и у нее есть свои ограничения. Если, скажем, сравниваются две методики операции, то двойного слепого метода уже не получится: хирург при всем желании не может не знать, как он оперировал. А если сравнить нужно хирургическое и консервативное лечение, то тут и от больного не скроешь, в какую группу он попал.

Впрочем, и в самом классическом случае, когда сравнивается действие двух неотличимых с виду препаратов, соблюсти «слепоту» удается не всегда. В 1985 году были проведены клинические испытания бета-блокатора пропанолола как средства профилактики повторного инфаркта. Каждый больной, как положено, получал препарат со своим индивидуальным кодом, и ни сами пациенты, ни персонал клиники не знали, какие коды соответствуют лекарству, а какие — пустышке. Но когда исследование было закончено, а коды еще не раскрыты, авторы исследования предложили участникам отгадать, кто что получал. Правильный ответ дали 80% пациентов, получавших пропанолол, и 57% получателей плацебо. Ответы врачей и сестер тоже намного превосходили уровень случайных угадываний. Авторы остроумного исследования воздержались от обобщений, предоставляя коллегам решать, насколько часто «двойная слепота» оказывается фикцией.

Другое слабое место принятого подхода — необходимость участия в испытаниях большого числа больных. Это сильно затрудняет введение в оборот лекарств против редких болезней — нужного числа пациентов, пригодных для участия в испытаниях, может просто не найтись во всем мире (см. «Вокруг света» № 5, 2010). Более того, необходимость длительных и дорогостоящих клинических испытаний делает разработку новых лекарств доступной только небольшому числу наиболее крупных фармацевтических компаний. Это сужает поле возможных исследований со всеми вытекающими отсюда неприятными последствиями для потребителей.

Наконец, ориентация на большие группы больных и статистические методы таят в себе методологическую ловушку. Если взглянуть на непосредственные результаты применения нового лечения, картина чаще всего будет пестрой: у одних больных улучшение явное, у других едва заметное, у третьих нет никакого, а кому-то даже стало хуже. Сваливая эти результаты в общую кучу, исследователь явно или неявно предполагает, что у всех пациентов природа болезни одна и та же, а различная выраженность и даже разное направление изменений обусловлены какими-то случайными факторами. Между тем это может означать, что под однотипным диагнозом скрывается несколько совершенно разных состояний, одни из которых чувствительны к применяемому лечению, а при других оно бесполезно или даже вредно. Собственно, вся история медицинской диагностики — это история того, как врачи учились видеть за одинаковыми симптомами разные болезни, требующие разного лечения. Задача и сама по себе непростая, статистический же подход дополнительно затрудняет такое различение, особенно если одна из болезней-двойников встречается намного чаще, чем другая.

И тем не менее рандомизированные контролируемые клинические испытания остаются сегодня единственным пропуском в арсенал лекарств и других врачебных средств. Никакого более эффективного и надежного способа проверить возможности нового лечения никто пока не предложил.

Рубрика: Медпрактикум
Просмотров: 7817