Убить убийцу

Убить убийцу

Клетки рака почки человека, которые выращивают в лаборатории для проведения экспериментов. Ядра клеток окрашены синим, а цитоплазма (внутреннее содержимое клетки) — оранжевым или желтым. В нижнем левом углу видны ядра только что разделившейся клетки (увеличение в 1800 раз). Фото: SPL/EAST NEWS

«Персонализированные» препараты и вакцины от рака — новая надежда ученых, врачей и прежде всего больных со смертельным диагнозом

Молекулярный биолог из Университета Вашингтона в Сент-Луисе Лукас Уортман впервые почувствовал себя нехорошо в 25 лет. Молодой человек начал постоянно испытывать слабость. Кроме того, у него все время болели кости. Анализ показал, что у Уортмана стремительно падает содержание красных и белых кровяных клеток. Ученый заподозрил, что недомогание вызвано лейкемией, онкологическим заболеванием, в просторечии именуемым раком крови. Биопсия костного мозга подтвердила догадку. Более того, оказалось, что ученый болен той болезнью, которую он исследовал в лаборатории.

Уортман перенес два курса химиотерапии и пересадку костного мозга от собственного брата. Рак отступал, но через несколько лет возвращался. К борьбе подключились коллеги ученого, которые отложили текущие дела и занялись расшифровкой генома Уортмана и его раковых клеток . Исследователи также проанализировали РНК (рибонуклеиновая кислота, одна из трех основных макромолекул живых существ, две другие — ДНК и белки. — Прим. ред.), которые синтезируются здоровыми и больными клетками Лукаса. В результате колоссальной работы исследователи нашли у Уортмана ген, который работал активнее, чем «положено», заставляя лейкоциты бесконтрольно делиться. Безумие генов — обязательное условие для развития рака, но в каждом конкретном случае оно затрагивает разные участки хромосом. Ученые, занятые разработкой противоопухолевой терапии, ищут, какой именно ген выходит из строя в каждом конкретном типе рака. Затем исследователи пытаются подобрать вещества, устраняющие последствия этой поломки или, наоборот, убивающие клетки с «поломанной» ДНК. Уортману повезло — тот же ген, что заставил переродиться его клетки крови, неправильно функционирует при раке почки. А на рынке как раз появился препарат «Сунитиниб», корректирующий работу этого гена. Уортман попробовал лекарство — и уже через несколько дней симптомы болезни стали пропадать.

На первый взгляд история молодого ученого выглядит как интересный курьез, который никак не отражает ситуацию на фронте борьбы с раком. Кажется, что Уортману с его «нетипичной» мутацией просто повезло. Отчасти так оно и есть, но многие эксперты уверены, что алгоритм, который использовали коллеги Уортмана для поиска «сломавшегося» гена, очень скоро будет «золотым стандартом» борьбы с онкологией.

Уже сегодня первая стадия лечения любого рака — проверка переродившихся клеток пациента на известные мутации, против которых созданы эффективные препараты. В перспективе перед началом терапии врачи будут составлять детализированный портрет раковых клеток конкретного больного и подбирать строго индивидуальный протокол лечения. 

Слева: Препарат клеток крови пациента с волосатоклеточным лейкозом. Это довольно редкое заболевание (около 2% от всех лейкозов), поражает в основном мужчин старше 50 лет. Химиотерапия дает хороший результат: у 95% пациентов удается достичь многолетней ремиссии
Справа: Молекулярный биолог Лукас Уортман в своем кабинете в Университете Вашингтона в Сент-Луисе 22 сентября 2011 года. До наступления ремиссии он боролся с лейкозом 1 девять лет. Фото: SPL/EAST NEWS

Десять мифов о раке

1 Раком можно заразиться
Нет. Рак — это перерождение собственных клеток организма, поэтому получить его от кого-то нельзя. Хотя из этого правила есть несколько исключений. Первое — рак тасманийских дьяволов, крупнейших из ныне живущих сумчатых хищников. Болезнь, проявляющаяся огромными опухолями на морде животного, передается непосредственно раковыми клетками, когда дьяволы кусают друг друга. Для человека этот рак не опасен. Второе исключение — типы рака, ассоциированные с некоторыми вирусами, например с вирусом папилломы человека или гепатита С. Эти вирусы передаются чаще всего половым путем и существенно увеличивают риск развития рака шейки матки и печени соответственно. 

2 От рака выпадают волосы
Потеря волос на лице и теле — следствие химио- и радиотерапии, а не самого заболевания. Более того, современные таргетные методы относительно мало воздействуют на организм в целом, так что нередко больные не лысеют.

3 Диета не влияет на появление рака
Немало людей уверены, что диета не может увеличить риск развития онкологических заболеваний. Однако многочисленные исследования показали, что некоторые продукты статистически достоверно повышают вероятность получить нехороший диагноз. Одними из самых опасных блюд оказались приготовленные на гриле, открытом огне или просто на очень горячей сковороде мясо или птица. Такой способ готовки приводит к образованию в блюде гетероциклических аминов — веществ с доказанными канцерогенными свойствами. Регулярное употребление пищи, содержащей эти соединения, повышает риск развития сразу нескольких типов рака. 

4 Рак — это всегда больно
Если бы это утверждение соответствовало действительности, от рака умирало бы гораздо меньше людей — просто потому, что больные раньше обращались бы за помощью. Нередко боль появляется только на последних стадиях рака. С другой стороны, некоторые типы онкологических заболеваний проявляются болью уже на начальном этапе, так что не стоит тянуть с посещением врача при появлении любых симптомов, не похожих на ваши обычные недомогания.

5 Сотовые телефоны и другие электронные приборы вызывают рак
Ни в одном из масштабных популяционных исследований не было обнаружено связи между использованием сотовых телефонов и повышением частоты онкологических заболеваний. Зато очень четко прослеживается связь между регулярными разговорами по мобильному за рулем и увеличением риска ДТП.

6 Использование дезодоранта-антиперспиранта повышает риск развития рака груди
Это опасение существует с тех пор, как в продаже появились антиперспиранты, но все исследования по проверке этой гипотезы дали отрицательный результат.

7 Травмы увеличивают риск развития рака на поврежденном месте
Это поверье было особенно популярно в XIX веке — такой точки зрения придерживались даже некоторые врачи. Позднейшие исследования опровергли такую гипотезу возникновения рака, хотя это не относится к солнечным ожогам, которые действительно повышают вероятность развития рака кожи.

8 Рак груди бывает только у женщин
Это не так. Ежегодно только в США примерно 1500 мужчинам ставится диагноз «рак молочной железы», и около 500 больных мужского пола умирают от этой болезни.  

9 Жизнь в задымленном мегаполисе способствует развитию рака легких куда больше, чем курение
Вероятнее всего, этот миф придумали курильщики, пытающиеся убедить себя, что их привычка не так уж опасна. Но статистика утверждает, что основной причиной развития рака легких по-прежнему остаются сигареты — они ответственны примерно за 87% всех случаев возникновения этого заболевания. Впрочем, совсем сбрасывать экологию со счетов нельзя: недавние исследования показали, что в последние годы заметно участились случаи возникновения рака легких у тех, кто никогда не курил. Но доля таких пациентов по сравнению с заболевшими курильщиками все равно ничтожна.

10 Фармкомпании давно придумали средство от рака, просто скрывают это
Многие уверены, что чудо-лекарство уже найдено, но фармацевтические компании прячут его, чтобы продолжать зарабатывать бешеные деньги, продавая больным неэффективные препараты. Это миф: родные и близкие руководителей фирм по производству лекарств умирают от рака с той же частотой, что и обычные люди. Кроме того, рак чрезвычайно гетерогенен, так что обойтись каким-то одним препаратом не удастся.

От кровопускания к химиотерапии

Человечество страдает от рака не одну тысячу лет. Оговоримся: слово «рак» употреблено неправильно, хотя большинство людей никакой ошибки не заметит. Врачи используют его для обозначения новообразований одного типа, так называемых карцином, а все онкологические заболевания вообще объединяют словосочетанием «злокачественные новообразования». В обычной жизни раком именуют все болезни, вызванные безудержным делением клеток, которые распространяются по всему организму и в итоге убивают его.

Первое известное описание опухоли относится к III тысячелетию до н. э. — симптомы рака молочной железы перечислены в древнеегипетском папирусе 1600 года до н. э., который цитирует более ранний текст. Вероятный автор исходника Имхотеп — архитектор, мыслитель и врач — не предлагал какого-либо варианта лечения. На протяжении столетий с раком боролись кровопусканием, прижигающими пластырями, припарками, слабительным и диетами, но все методы, так же как и вырезание опухолей, были одинаково неэффективными. Разве что при использовании неинвазивного лечения пациенты умирали от онкологии, а при хирургических вмешательствах — чаще от заражения крови.  Революция в борьбе с новообразованиями произошла после того, как Вильгельм Конрад Рентген в 1895 году открыл Х-лучи. Уже в первой трети XX века в больницах начали появляться аппараты для облучения опухолей — радиотерапии. В 1940-е годы зародилась химиотерапия — уничтожение раковых клеток токсичными для них веществами. Массовое использование этого метода началось только 20 лет спустя, когда ученые нашли и опробовали сразу несколько соединений, работающих для различных видов рака.

Хирургическое удаление опухоли, химио- и радиотерапия, а также сочетание этих методов помогли тысячам больных излечиться или же замедлили развитие болезни. Но зачастую все манипуляции оказываются бесполезными, и рак буквально «съедает» человека. К тому же химические препараты и облучение убивают не только переродившиеся, но и здоровые клетки, поэтому лечение всегда сопровождается тяжелыми побочными эффектами. После двух курсов химиотерапии Лукас Уортман похудел почти на 10 килограммов и потерял все волосы, а раковые клетки благополучно пережили лекарственную атаку.

Привычные способы лечения работают как напалм, который, уничтожая цель, выжигает все вокруг. В последние годы, по мере того как ученые все больше узнают о механизмах превращения нормальных клеток в раковые, подход начинает кардинально меняться. Новые методы действуют подобно снайперу, выискивающему в прицел винтовки свою жертву и убивающему только ее.

Слева напрво: 1. Переродившаяся клетка шейки матки. Смертность от рака шейки матки около 50%. Каждые две минуты в мире умирает его жертва. Изобретение вакцины от вируса папилломы человека, который увеличивает риск развития этого типа рака, привело к сокращению числа заболевших
2. Клетки рака простаты. Ежегодно этот вид рака находят у каждого шестого мужчины. Около 91% заболевших после постановки диагноза живут более 15 лет
3. Клетки рака легкого в процессе деления. Этот рак занимает второе место по распространенности. Около 85% всех умерших от рака легкого — курильщики.
Фото: SPL/EAST NEWS (X3)

Вакцина от рака

Долгие годы считалось, что истина «Болезнь проще предупредить, чем лечить» в онкологии неприменима. Сегодня исследователи понемногу отказываются от пессимистичной оценки. Уже создано несколько препаратов, которые помогают предотвратить злокачественное перерождение. Проще говоря, ученые изобрели вакцину от рака.

Классические вакцины (их называют профилактическими) «натаскивают» иммунные клетки на узнавание вирусов и бактерий до того, как организм с ними встретится. Рак — это перерождение собственных клеток организма . Врачи были уверены, что предотвратить его развитие с помощью прививок нельзя — они бы «тренировали» организм убивать самого себя.

В середине 1990-х исследователи доказали, что основная причина возникновения рака шейки матки — вирус папилломы человека. ВПЧ передается в основном половым путем, и это одна из самых распространенных инфекций. По статистике, около 75% женщин хотя бы раз заражались одним из штаммов вируса. По разным данным, от 80 до 99% случаев рака шейки матки вызваны ВПЧ. Рак шейки матки занимает третье место по частоте встречаемости у женщин, а общая смертность от него — около 50%.

В конце нулевых на рынке появились сразу два препарата, которые предотвращают заражение штаммами ВПЧ, вызывающими рак, — «Гардасил» и «Церварикс». Они содержат белки ВПЧ, которые иммунные клетки запоминают после курса прививок. Если в организм вакцинированного человека проникнут вирусные частицы, то  клетки-защитники узнают их и уничтожат до того, как вирус размножится. Клинические испытания показали, что у привитых женщин вероятность перерождения клеток шейки матки под воздействием штаммов, против которых нацелена прививка, падала практически до нуля. Проводят вакцинацию девочек и молодых женщин, причем важно успеть до того, как они заразятся вирусом. В феврале 2013 года Союз педиатров России в очередной раз выступил за внесение вакцинации от ВПЧ в национальный календарь прививок, как уже сделали 44 государства мира.

Еще одна вакцина, одобренная к применению в США, предназначена для мужчин. Provenge показан к применению у больных раком простаты на стадии, когда опухоль дала метастазы. Препарат относится к так называемым терапевтическим вакцинам, которые стимулируют иммунную систему после того, как организм познакомился с врагом. Вакцинация происходит довольно нетипично — у больного берут кровь и помещают часть белых кровяных клеток (они отвечают за иммунитет) в раствор Provenge, содержащий два специфических вещества: белок, такой же, как тот, что находится на поверхности переродившихся клеток простаты, и стимулятор, который помогает клеткам иммунной системы лучше запоминать будущую жертву. «Натасканные» клетки возвращают в кровяное русло, и они немедленно набрасываются на опухоль, которая «выдает» себя тем самым белком. К сожалению, эффективность Provenge невысока: вакцина лишь немного, в среднем на четыре месяца, продлевает жизнь больного. Но когда надежды нет, четыре месяца — это очень много.

Третья вакцина, действенность которой подтверждена клиническими испытаниями, защищает от рака почки. Oncophage работает сходно с Provenge, но еще более изощренно. «Тренировочный» раствор для белых кровяных телец готовят непосредственно из клеток опухоли, так что иммунные клетки получают максимально детализированный портрет «преступников». В Америке Oncophage пока не применяется, а вот Россия в 2008 году одобрила использование препарата. Вакцины — не единственный метод борьбы с раком, который задействует уникальные возможности иммунной системы. Способность клеток-стражников различать чужеродные вещества, отличающиеся друг от друга лишь на несколько атомов, легли в основу целого направления — иммунотерапии. Часть методик работают по тому же принципу, что и терапевтические вакцины: из крови пациента выделяют белые кровяные тельца и предъявляют им раковые клетки, точнее, определенные белки, которые «штырьками» выступают на их поверхности. Запомнив приметы, иммунные клетки находят и убивают опухолевые клетки эффективнее, чем до процедуры.

Другое направление иммунотерапии задействует антитела — особые молекулы, которые отвечают за узнавание патогенов. Ученые получают в лаборатории антитела, узнающие определенные белки на поверхности опухолевых клеток, и вводят их в кровь заболевших. Прикрепившись к мишени, антитела стимулируют иммунный ответ организма, который до введения специфических антител извне мог «не видеть» раковые клетки. Иногда к таким антителам прикрепляют радиоактивные изотопы, которые, распадаясь, выделяют высокоэнергетическое излучение, смертельное для всего живого. В отличие от классической радиотерапии, когда вместе с опухолью излучение повреждает множество здоровых клеток, такая точечная атака наносит минимальный вред организму. Два радиопрепарата для лечения различных типов лимфом — Zevalin и Bexxar — используются в США с 2002 и 2003 годов соответственно.

Кроме того, с антителами часто соединяют старые добрые препараты  для химиотерапии, и благодаря столь специфическому методу доставки лекарства попадают прямиком в опухоль, почти не отравляя организм.

Для расшифровки крупных фрагментов ДНК используются специальные приборы — секвенаторы. Геном человека содержит 3 млрд «буквнуклеотидов», и без автоматики на определение последовательности каждой из них ушли бы годы. Фото: SPL/EAST NEWS

Поиск мутаций

Хотя вакцины от рака появились совсем недавно и еще толком не освоены, их уже можно назвать лекарствами прошлого века, так как они основаны на принципах, открытых в XX столетии и даже раньше. Но есть в арсенале медиков и по-настоящему инновационные методы, хотя они пока и находятся на стадии клинических испытаний. Многие эксперты полагают, что прорыв в лечении рака будет связан с удешевлением технологий расшифровки генома и поиска специфических, индивидуальных мутаций в переродившихся клетках пациента. «По мере того как мы будем осваивать новые подходы, классические методы, бьющие не точно по мишеням, а по всему организму, уйдут в прошлое или же будут использоваться лишь как вспомогательные», — полагает Сальвадор Родригес-Ньето, специалист по геномам опухолей из Института биомедицинских исследований в Бельвидже.

По своим проявлениям онкологические заболевания одного типа выглядят сходными, почти одинаковыми. Но в некоторых случаях пациенты выздоравливают после стандартных процедур, а в некоторых, несмотря на усилия врачей, нет. Причины оставались неясными, пока исследователи не научились читать записанный в ДНК «программный код» клеток. Оказалось, что одни и те же клетки одного и того же органа у разных людей «сходят с ума» по-своему. Например, ученые выяснили, что рак молочный железы — главная  причина смерти женщин во возрасте от 20 до 59 лет в развитых странах — это не один, а три вида рака (а в действительности еще больше). И каждый вид по-разному реагирует на терапию.

Для того чтобы обычная клетка превратилась в раковую, в ней должны произойти два ключевых изменения. Во-первых, клетка начинает безостановочно делиться и фактически становится бессмертной. Во-вторых, потомки переродившейся клетки должны освоить технологию «колонизации» других органов — образования метастазов. Результат этих изменений всегда одинаков, но биохимические пути, которые привели к нему, могут быть совершенно различными. Если пациенту повезло и лекарство блокирует именно тот путь, который «сломался» у его клеток, он выздоровеет. Но если нарушена какая-то другая цепочка реакций или если опухолевые клетки выработали обходной путь, то препарат окажется бесполезным. Рак настолько разнороден, добавляет Родригес-Ньето, что в одной опухоли зачастую «сидят» клетки, выбравшие разные пути перерождения. «Немного утрируя, я бы сказал, что видов рака столько же, сколько больных им людей».

Сравнение последовательностей ДНК из здоровой ткани и из опухоли позволяет ученым выяснить, какой путь перерождения выбрали обезумевшие клетки, и подобрать препарат, максимально эффективный в этом случае. Лучшего результата удается достичь при использовании лекарственных комбинаций, которые нарушают сразу несколько жизненно важных для раковых клеток реакций и не оставляют им пространства для маневра.

Лукас Уортман узнал полный профайл своих здоровых и переродившихся клеток во многом потому, что он сам занимается исследованием рака. Но большинство заболевших не имеют отношения к науке, и у них пока не очень много шансов получить на руки три миллиарда «букв» собственной ДНК. В 2011 году расшифровка генома для частного лица в США стоила около 46 000 долларов, в 2012-м биотехнологические компании были готовы взяться за работу уже за 26 000. Если человек серьезно болен и расшифровка ДНК может спасти ему жизнь, некоторые фирмы согласны снизить цену до 10 000 долларов, но и эта сумма часто неподъемна для пациентов, особенно с учетом стоимости самого лечения.

Аналитики предсказывают, что через несколько лет стоимость расшифровки полного генома упадет до 1000 долларов, и полноценно использовать эту технологию для войны с раком врачи смогут уже в ближайшие 20 лет, отмечает Родригес-Ньето. Пока же больным остается надеяться, что их раковые клетки несут одну из «популярных» мутаций, против которых уже созданы эффективные препараты. Чтобы выявить такие мутации, не нужно определять последовательность ДНК всех хромосом, достаточно провести простой и быстрый скрининг на конкретные изменения. Нацеленные на эти изменения лекарства имеют намного меньше побочных эффектов по сравнению с общей химио- или радиотерапией — ведь они убивают только клетки опухоли.

Сегодня лечение каждого пациента начинается именно с этого: врачи определяют, несут ли его раковые клетки какие-нибудь из хорошо изученных мутаций, и если да, то назначают комбинацию препаратов, которая убивает клетки именно с такими изменениями биохимии. Этот способ лечения называется таргетной терапией и сегодня считается одним из самых перспективных. «Как только у ученых появляется понимание, что для конкретного вида «рака» критична та или иная мишень, то сразу же (или достаточно быстро) происходит прорыв в терапии. Например, так появились «Гливек» для лечения хронической миелоидной лейкемии и Zelboraf для лечения меланомы. Оба препарата в свое время совершили  переворот в терапии этих заболеваний», — рассказывает Денис Казюлькин, R&D директор компании ASINEX Corp., которая занимается поиском новых лекарств от рака. Но разработка препаратов идет несколько медленнее, чем хотелось бы: «Поскольку все так или иначе упирается в деньги и время, то и результаты пока довольно скромные. Лекарства ведь создают с целью не только вылечить заболевание, но и заработать. Так что инвесторы все время торопят ученых, а задача по выявлению новых мишеней и созданию схемы лечения чрезвычайно сложна. Большинство онкологических таргетных препаратов проваливаются в клинических испытаниях как раз из-за того, что ученые не слишком хорошо изучили мишень». Будущее борьбы с раком — это использование возможностей иммунной системы, в первую очередь применение антител, индивидуальный подбор препаратов и таргетная терапия. Пока найти нужную комбинацию препаратов удается далеко не всегда, но, по мере того как ученые будут больше узнавать о метаболических путях здоровых и раковых клеток, шансы на успех будут стремительно расти. «Учитывая, насколько сложен и многообразен рак, за окончательную победу над этой болезнью еще предстоит изрядно побороться, я бы закладывался минимум на 50 лет. Но рано или поздно результат будет — никогда не говори «никогда», если речь идет о человеческой смекалке», — уверен Родригес-Ньето. 

 
# Вопрос-Ответ
Кто живет в Гренландии?

Эскимосы, датчане и другие европейцы

Где впервые ввели правила дорожного движения?

Первые такие правила ввел Юлий Цезарь в Римской Империи