Молекулярные бомбы с программным управлением

Человек учится устранять ошибки из собственного генетического кода

В 2003 году геном человека был прочитан практически полностью. Дальнейшие исследования позволили сделать вывод, что между геномами представителей разных популяций и между геномами индивидуумов существует намного больше различий, чем предполагалось. Уже есть первые «генетически прочитанные» люди. Иллюстрация: Jane Ades, NHGRI

Когда говорят о «плохих» или «хороших» генах, подразумевают, как правило, очевидные качества человека. Но многие гены никак себя не проявляют. Об их существовании мы узнаем в самый неподходящий момент. Они выгодны эволюции, но остаются головоломкой для медицины.

Гонка за геномом

Организм человека формируется и развивается далеко не случайным образом. Все проходящие в нем процессы подчиняются определенному плану, записанному на довольно сложном языке — в виде линейной последовательности пар оснований молекулы ДНК. Ещё пятнадцать лет назад этот язык был загадкой для науки. В 1990 году в США стартовала межгосударственная программа «Геном человека» (Human Genome Project). В проекте участвовали государственные лаборатории восемнадцати стран мира, и им удалось к 2003 году практически полностью расшифровать геном человека. Интересно, что подобные исследования проводила и частная компания «Celera genomics», в планы руководства которой входило оформление патента на каждый открытый ген и, как следствие, получение прибыли за предоставление информации. Конкурирующие организации по взаимной договорённости одновременно заявили о завершении работ. 26 июня 2000 года было объявлено, что геном человека расшифрован на 97%. Сегодня исследования перешли в иную область: от структурной геномики к геномике функциональной, которая поможет установить, как управляются и работают гены.

Большая часть генома человека сосредоточена в ДНК клеточных ядер. Этот генетический материал организован в парный набор хромосом. Половину хромосом человек получает от матери, вторую половину — от отца. При этом каждый внешний признак, будь то цвет волос или оттенок кожи, определяется двумя генами (по одному от каждого родителя). В зависимости от того, какой ген доминирует, ребенок становится в чём-то похожим либо на отца, либо на мать. Получается, что для передачи важных признаков гены должны быть надежно защищены. Действительно, здоровый геном постоянно «проверяется» специальными ферментами, которые идентифицируют и устраняют неполадки. Но такой механизм не всегда эффективен, поэтому время от времени в геноме происходят мутации — модификации того или иного участка в структуре гена, например, его удлинение, укорочение, изменение смысла. Мутации могут происходить либо спонтанно, либо при агрессивных воздействиях, например таких, как ультрафиолетовое излучение. С эволюционной точки зрения спонтанные мутации очень выгодны, ведь они корректируют показатели живого организма, обеспечивая его приспособление к изменяющимся условиям окружающей среды и в конечном итоге появление новых видов животных и растений. Но возможен и другой вариант, когда мутация оказывается опасной для организма, и, передаваясь потомкам, таит в себе болезнь.

Бракованные гены

Генетическими называют те заболевания, причина которых не в инфекции и не в случайных сбоях в работе организма, а в самом «плане», заложенном в молекуле ДНК. Человек получает болезнь от родителей, если в их генах произошла мутация. Статистика неутешительна: примерно 70% населения планеты несет в себе геном с теми или иными отклонениями от нормы. Однако частота проявления подобных нарушений не столь велика. Дело в том, что для генетических нарушений важно не только присутствие модифицированного участка ДНК, но и его передача последующим поколениям.

В своё время было немало противников исследований по расшифровке генома, считавших поставленную задачу нереальной, ведь ДНК человека в десятки тысяч раз длиннее молекул ДНК вирусов или плазмид. Был и другой аргумент — проект потребует миллиарды долларов, которых недосчитаются другие области науки, поэтому геномный проект затормозит развитие науки в целом. Сегодня, когда в генетике совершён настоящий прорыв, трудно переоценить значимость этих исследований. Фото: © Robert Rathe/NIST

Генетические заболевания различаются по механизму возникновения и наследования, среди них выделяют менделевские, хромосомные, мультифакторные и другие. Менделевские болезни наследуются в соответствии с законами Менделя (Gregor Johann Mendel, 1822–1884), согласно которым в потомстве проявляются доминирующие признаки родителей. Большинство генетических мутаций не доминируют, остаются «молчащими» на протяжении всей жизни человека. Только если и мать, и отец являются носителями измененного гена, ребенок унаследует ген-мутант. Именно поэтому браки между членами одной семьи, а также внутри ограниченной группы людей зачастую приводят к рождению потомства с генетическими отклонениями. К группе менделевских относят и заболевания, связанные с половыми хромосомами Х и У. Например, синдром fra-X (синдром хрупкой Х хромосомы), или синдром Мартина-Белл, встречается преимущественно у мальчиков. В основе болезни лежат изменения в гене FMR-1, связаные с увеличением числа копий тринуклеотидного повтора CGG (цитидин–гуанин–гуанин). В норме такая последовательность составляющих ДНК нуклеотидов не превышает 50–54, в то время как в ДНК больного человека встречается до полутора тысяч повторов.

К началу третьего тысячелетия ученым было известно около одиннадцати тысяч менделевских наследственных заболеваний, и их число постоянно растёт. На сегодняшний день разгаданы и молекулярные механизмы многих дефектов. Так, при анализе семисот шестидесяти семи дефектных генов человека было обнаружено, что из них шестьсот пятьдесят восемь повинны в возникновении только одного нарушения, семьдесят один бракованный ген отвечает за два нарушения, тридцать — за три. Существуют бракованные гены, которые приводят к развитию и пяти, шести или семи нарушений. Одна коварная мутация в одном-единственном гене может привести к нарушению целого ряда функций! Та же хрупкая Х хромосома приводит не только к умственной отсталости, но и часто характеризуется близорукостью, «заячьей губой», апноэ, сколиозом и сердечно-сосудистыми нарушениями.

Нарушения могут наблюдаться не только в микроструктуре генов, как это происходит с менделевскими болезнями, но и на макроуровне. Такие отклонения называются хромомсомными. К примеру, синдром Дауна (John Langdon Down, 1828–1896) — одно из самых распространенных нарушений умственного развития — связан с тем, что новорожденный получает три хромосомы номер 21 вместо двух. Впрочем, в 5–8% случаев аномалия связана не с лишней, третьей, хромосомой, а с её фрагментом. В 21-й хромосоме расположен ген, ответственный за выработку миоинозитола, избыток которого и вызывает умственную отсталость. В настоящее время учёные пытаются найти способ нормализовать концентрацию этого вещества в организме больных. Но всё же возможность медикаментозного лечения синдрома Дауна представится человечеству не скоро.

До недавнего времени были изучены преимущественно моногенные, то есть возникающие при нарушении работы одного гена заболевания. Но большинство наследственных болезней связаны с одновременным нарушением работы нескольких генов и определённым воздействием внешней среды. Такие болезни называют мультифакторными. Например, обнаружено несколько генов, мутации которых связывают с проявлением болезни Альцгеймера. Это ген предшественника амилоидного белка (АРР) на хромосоме 21, ген аполипопротеина Е (АроЕ) на хромосоме 19, ген пресенилина-1 на хромосоме 14 и ген пресенилина-2 на хромосоме 1. Болезнь Альцгеймера (Alois Alzheimer, 1864–1915), сахарный диабет, эпилепсия, сердечная недостаточность, астма, шизофрения вызваны не только «испорченным» геномом, но и неблагоприятными факторами внешней среды.

Частота проявлений мультифакторных заболеваний среди родственников заметно выше, чем среди неродственных особей, однако первопричина до сих пор остается загадкой.

Синдром преждевременного старения у детей (прогерия Хатчинсона-Гилфорда) возникает из-за нарушения работы всего лишь одного гена — гена LMNA. Жертвы синдрома прогерии стареют в несколько раз быстрее обычных людей. У полуторагодовалых детей начинает необратимо ухудшаться кожа, выпадают волосы, замедляется рост, появляться болезни старческого периода, однако их разум развивается в соответствии с их реальным возрастом. Фото (Creative Commons license): /charlene

Многие генетические болезни крайне редки. Сегодня известно несколько сотен нарушений, которыми страдают лишь единицы из миллионов, например, нарушение толщины кожи или костей, некоторые расстройства психики. Есть среди генетических нарушений действительно экзотические, такие как синдром преждевременного старения у детей, или синдром Хатчинсона-Гилфорда (Jonathan Hutchinson, 1828–1913; Hastings Gilford, 1861–1941). Причина его — в генетической мутации, из-за которой в клетках накапливается аномальный протеин, что приводит к деформации ядра клетки. Нестабильность ядерных мембран вызывает изменения в тканях и ускоряет смерть клеток. Симптомами болезни являются карликовость, облысение, появление морщин, уплотнение стенок артерий и остеопороз. Продолжительность жизни детей, страдающих этой редкой болезнью, не превышает 15–17 лет.

А вот синдром Жиля де ля Туретта (Gilles de la Tourette, 1857–1904) не угрожает жизни, зато связан с дискомфортом как больного, так и окружающих. При этом синдроме время от времени происходят непроизвольные движения мышц и мозговая активность, что проявляется в подергивании рук, ног и сопровождается выкрикиванием ругательств.

Пожалуй, самым редким заболеванием можно назвать недавно открытый синдром «холодного пота», от которого страдают всего несколько человек в мире. При этом заболевании потоотделение происходит при низких температурах, а не на жаре, как у большинства людей. Причины этого синдрома пока неизвестны, но могут быть связаны с генетическими нарушениями в развитии суставной ткани.

Следует отметить, что редкие генетические болезни очень сложны в изучении. Несколько десятков человек во всем мире — недостаточная статистика для проведения научных исследований. Кроме того, финансирующие организации неохотно выделяют средства на изучение редких мутаций, поскольку более распространённые заболевания приносят больше вреда, и изучение их более привлекательно для фармацевтической индустрии.

Фотография сделана в сентябре 1990 года. Доктор Андерсон и его коллеги осматривают первую пациентку с иммунодефицитом, вызванным недостаточной функцией особого фермента аденозиндеаминазы, которую лечат методом генной терапии. Фото: NIH

Генетический ремонт

На сегодняшний день установлено несколько тысяч генов, которые вызывают или обуславливают предрасположенность к развитию заболеваний. Во всем мире уже разработаны тесты, позволяющие выявить более пятисот различных болезней. Так, ещё в утробе матери можно определить наличие или оценить риск появления многих страшных болезней, включая и синдром Дауна. Пары, планирующие ребенка, тоже могут пройти генетическое тестирование на предмет хранения «молчащих» дефектных генов, которые могут проявить себя в потомстве. Правда, генетическая диагностика остается дорогостоящей процедурой, поэтому скрининг обычно сводится лишь к нескольким десяткам самых распространенных заболеваний. Врачи либо выявляют заболевание ещё в утробе, либо дают знать, что риск развития болезни после рождения ребёнка очень велик. В таких случаях рекомендуют аборт.

Кстати, многие медики сходятся во мнении, что выкидыши могут быть связаны с генетически неполноценным плодом. Таким образом организм избавляется от нежизнеспособного эмбриона, либо сам эмбрион не развивается полноценно, что приводит к абортации. Если у женщины было уже несколько выкидышей, то при очередной беременности врачи настаивают на пренатальной диагностике: в таких случаях велика вероятность того, что родители передают эмбрионам тяжелую генетическую болезнь, что и приводит к частым выкидышам.

Но даже для носителей дефектных генов остается надежда. Генная терапия — одно из самых перспективных направлений современной медицины. История генной терапии началась в 1990 году, когда американский генетик Уильям Андерсон (William French Anderson) впервые применил этот метод на маленькой пациентке — четырехлетняя девочке с иммунодефицитом, вызванным недостаточной функцией особого фермента аденозиндеаминазы (АДА). Врач ввел в организм девочки вирус с геном, кодирующим этот фермент. Клетки пациентки стали считывать вирусный геном и восполнили недостаток АДА. Хотя процедура закончилась успешно, генная терапия пока не стала массовой. Дело в том, что геном каждого пациента уникален, поэтому к каждому требуется персональный подход. К тому же геном человека постоянно мутирует. В настоящее время в мире проводится множество клинических испытаний по генной терапии тех или иных заболеваний, что позволяет человечеству не терять надежду в борьбе с тысячами недугов.

Виола Брик, 07.02.2008