Хронограф
18152229
29162330
310172431
4111825
5121926
6132027
7142128

<декабрь>

Путеводители

Диагноз как приговор

СПИД все еще остается очень опасным заболеванием. Но уже не смертельным

  
Присутствие вирусов человеческого иммунодефицита можно обнаружить при помощи современного сканирующего электронного микроскопа. Они кажутся шариками на поверхности лимфоцитов. Но двадцать лет назад, когда проблема нового вирусного заболевания только начинала осознаваться, не было ни такой техники, ни подходящих методов исследования. Фото: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus

В 2005 году отмечался грустный юбилей одного из самых зловещих открытий ХХ века: прошло ровно 20 лет после выявления вируса иммунодефицита человека, который вызывает СПИД. На протяжении двадцати одного года ведутся активные исследования, которые стали одним из самых важных исследовательских направлений в современной науке.

Сейчас вирус уже изучен «вдоль и поперек», накоплено невообразимое количество научной информации о его структуре и функции. Время от времени появляются сенсационные газетные заголовки о создании «лекарства против СПИДа», очень приблизительно отражающие истинное положение вещей. Но есть ли практические результаты титанических усилий ученых и остается ли СПИД таким же неизлечимым, каким был 20 лет назад, — вот главные вопросы, на которые хотелось бы получить ответ.

Проблема разрастается

За прошедшее после открытия время СПИД превратился из экзотической болезни наркоманов и проституток в одну из главных причин смерти на Земле: по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2006 году он стал причиной смерти 2,9 миллионов человек, 39,5 миллионов жителей Земли инфицированы, из них 4,3 миллиона человек заразились в текущем году.

На фоне стабилизации количества инфицированных людей в мире за последние несколько лет в Восточной Европе и Центральной Азии некоторые показатели распространения этой инфекции резко возросли по сравнению с предшествующими годами. Каждый из нас может заразиться. Конечно, риск в большой степени зависит от образа жизни, но заражение может произойти не только при хирургическом вмешательстве или при половом контакте. Достаточно небольшой царапины от зараженного инструмента в парикмахерской или у стоматолога

Когда-то журналистами была высказана крайне оригинальная теория, что никакого вируса иммунодефицита вовсе нет, а синдром приобретенного иммунодефицита возникает из-за депрессии, которой якобы часто страдают представители определенных социальных групп (наркоманы, гомосексуалисты, проститутки). К ним, видите ли, негативно относятся в обществе, из-за чего и начинается депрессия.

  
Первый пациент, заболевание которого было идентифицировано как синдром приобретенного иммунодефицита, попал в Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний летом 1981 года. Определившие природу болезни сотрудники института Ли Холл (Lee Hall, слева) и Энтони Фаучи (Anthony Fauci, справа) не смогли спасти его жизнь. Но их старания помогли многим другим. Фото: National Institutes of Health (NIH) 
Сейчас абсурдность таких рассуждений уже несомненна. У новорожденных детей, которым переливали кровь, не могло быть никакой депрессии. Теперь в существовании вируса иммунодефицита никто не сомневается. Его интенсивно изучают множество лабораторий и целых институтов во всем мире. Исследования СПИДа и ВИЧ стали одним из самых щедро финансируемых направлений в области биологии и медицины.

В некоторых странах существуют государственные организации, которые заняты только финансированием и координированием исследований ВИЧ (например, Agence Nationale de Recherches sur le SIDA во Франции). Негосударственные организации, занятые борьбой со СПИДом, также аккумулируют значительные средства. Например, на XVI Международной конференции по ВИЧ (13–18 августа 2006, Торонто) фонд Билла и Мелинды Гейтс выделил 500 миллионов долларов Глобальному фонду по борьбе со СПИДом, туберкулезом и малярией. Но почему же до сих пор, несмотря на все усилия, не создана вакцина против ВИЧ?

Преступник, которого нельзя поймать

Все вакцины действуют по единому сценарию: в организм вводят ослабленный или «убитый» болезнетворный агент или его фрагменты. Иммунная система «знакомится» с чужим объектом и запоминает его «лицо» (то есть уникальную пространственную структуру макромолекул, которые характерны для поверхности вируса или бактерии). Теперь, если в организм попадет полноценный болезнетворный агент, то иммунная система его «вспомнит» и быстро расправится. Можно провести аналогию с антивирусными компьютерными программами: если данный компьютерный вирус есть в ее базе данных, то антивирусная программа распознает его, если же вирус новый (или база данных устарела), то антивирусная программа его «не видит».

Такой принцип вакцинации эффективно работает против многих патогенов. Но не против ВИЧ. Размножаясь в клетках, его возбудитель очень быстро изменяется, и иммунная система перестает его распознавать — он, как преступник, сделавший пластическую операцию и поменявший свои «отпечатки пальцев», не может быть опознан. Случайные изменения наследственной информации при размножении (мутации) характерны для всех живых организмов, они создают «материал» для эволюции.

Большинство мутантов нежизнеспособны, но некоторые из них могут оказаться, наоборот, устойчивыми к какому-либо новому фактору, который смертелен для не-мутантов. Для ВИЧ смертельным фактором является иммунная система. Выживают те вирусы, у которых благодаря мутации изменились «отпечатки пальцев», что сделало их «невидимыми» для иммунной системы.

Коварство вируса СПИДа в том, что он мутирует гораздо чаще, чем большинство других организмов. Мутации возникают из-за ошибок при копировании молекулы ДНК, в последовательности «кирпичиков» которой закодирована генетическая информация. Почти у всех организмов есть специальные механизмы, которые заменяют «кирпичики», ошибочно вставленные в копию ДНК, из-за этого большая часть потенциальных мутаций немедленно устраняется.

Но ретровирусы (одни из них и является ВИЧ) не имеют системы коррекции «опечаток». Такая неточность синтеза ДНК была бы проблемой для большинства организмов, ведь мутации как правило ухудшают жизнеспособность, но именно благодаря частым мутациям ВИЧ имеет шанс «перехитрить» почти любой неблагоприятный фактор.

  
Ретровирусы были известны задолго до того, как появилась ВИЧ-инфекция, и поэтому ее возбудитель был довольно быстро опознан. Он характерен тем, что в своем ядре содержит не ДНК, как большинство вирусов, а РНК. После того, как вирус укреплятеся на рецепторах на поверхности клетки и вбрасывает в ее цитоплазму нуклеокапсид (1), содержащаяся там молекула РНК «перенастраивает» режим редупликации ДНК клетки (2). Последняя, оказавшись в клеточном ядре (3), вопроизводит и РНК вируса, и все необходимые для регенерации капсулы протеины (4). Иллюстрация: National Institutes of Health (NIH)

Не дать вирусу размножиться

Итак, над вакциной против ВИЧ ученые работают упорно, но пока безуспешно. Но возможна еще одна стратегия — создание противовирусных химиопрепаратов (химических веществ, которые бы убивали вирус). Эта стратегия аналогична созданию антибиотиков для лечения бактериальных инфекций. Но бороться с вирусами гораздо сложнее: бактериальная клетка — самостоятельный полноценный организм, биохимия которого значительно отличается от клетки человека. Вирусы же встраивают свои гены в клетки хозяина, которые принципиально не отличаются от неинфицированных клеток.

Аналогия с компьютерными вирусами представляется вполне обоснованной. И компьютерный, и обычный вирус — это в первую очередь «кусок информации», который инфицирует подходящий объект и использует его «материальную базу» для своего размножения. ВИЧ — это носитель наследственной информации (молекула рибонуклеиновой кислоты [РНК]), «упакованный» в вирусную частицу для транспортировки. В клетке жертвы наследственная информация вируса копируется на молекулу ДНК, которая по химической природе не отличается от собственной ДНК клетки, она построена из таких же «кирпичиков» (сравним: компьютерный вирус состоит из тех же нулей и единиц, что и любая информация в компьютере). Вирусная ДНК встраивается в молекулу ДНК клетки и заставляет биохимические «машины» клетки производить вирусы вместо необходимых организму продуктов. Вирусная ДНК копируется вместе с ДНК клетки, когда клетка делится, в результате получается две инфицированных дочерних клетки.

Современный уровень развития науки не позволяет надеяться, что в обозримом будущем можно будет «вырезать» ДНК вируса иммунодефицита человека из ДНК клетки. Клетки — носители вирусной ДНК мало отличаются от неинфицированных клеток, поэтому создать яд против вируса, который не будет слишком вреден для здоровых клеток, очень сложно.

К счастью, просто наличие вирусной ДНК в клетке не приводит к каким-либо нарушениям. Опасно, когда эта ДНК начинает «работать», то есть заставляет клетку производить новые «копии» вируса. Вот здесь можно вмешаться и попытаться затормозить процесс воспроизводства вируса в клетке. Многолетними усилиями ученых были создано несколько групп так называемых антиретровирусных лекарств, которые нарушают размножение ВИЧ и некоторых родственных вирусов. Детально изучены несколько потенциальных «мишеней» (жизненно необходимых компонентов вируса) для создания антиретровирусных препаратов, однако до применения в клинике доведены только лекарства двух групп.

Препараты первой группы нарушают обратную транскрипцию — процесс «переписывания» наследственной информации вируса с молекулы РНК (рибонуклеиновой кислоты) на ДНК. Это один из ключевых этапов в жизни вируса. Дело в том, что РНК, которая содержится в ВИЧ, отличается по химической природе от ДНК. Только ДНК (но не РНК) может встроиться в наследственный материал клетки, состоящий из ДНК, и превратить ее в «инкубатор» вирусов.

Препараты второй группы угнетают работу одного из компонентов вируса — фермента ВИЧ-протеазы. Она особым образом разрезает вирусные белки-предшественники на функциональные фрагменты, из которых может сформироваться новый вирус. Функцию протеазы можно представить, если вспомнить детские игрушки — наборы для сборки моделей самолетов. Все детали отлиты в виде одного куска пластмассы. Сборка модели невозможна, пока не разрежешь монолит на индивидуальные детали. Блокирование функции ВИЧ-протеазы приводит к тому, что «детали» будущего вируса остаются соединенными в несколько бессмысленных «кусков», и вирусы, способные к инфицированию клеток, не могут сформироваться. Именно применение препаратов, нарушающих работу ВИЧ-протеазы, резко увеличило продолжительность жизни больных СПИДом.

  
Антиретровирусная терапия — это всегда «охота на мутантов» довольно широкого спектра. Поэтому приходится комбинировать несколько сочетающихся препаратов.  Фото: WHO/Eric Miller

Многосторонняя атака

Из-за высокой частоты мутаций ВИЧ применение одного-единственного препарата не может долго угнетать распространение вируса в организме, так как быстро приводит к отбору мутантов, которые к данному препарату устойчивы. Это проявление искусственного отбора, одного из фундаментальных явлений, которые лежат в основе эволюции всего живого. «Плевать против ветра» бессмысленно, но неумолимую эволюцию можно временно перехитрить. Делается это так: в терапии СПИДа всегда применяют комбинацию из нескольких (обычно 3–4) лекарств, так как шанс возникновения мутанта, который будет устойчив одновременно к нескольким лекарствам, гораздо меньше. Это называется высокоактивной антиретровирусной терапией (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART).

Однако нельзя пичкать пациента всеми известными препаратами, которые замедляют размножение вируса: во-первых, некоторые лекарства нельзя комбинировать, так как они «мешают» друг другу, взаимно ослабляя эффект; во-вторых, применение антиретровирусных препаратов приводит к тяжелым побочным эффектам. Чтобы затормозить размножение вируса и не слишком отравить организм, необходимо строгое соблюдение схемы приема и дозировок препаратов.

Причиной неэффективности терапии часто оказывалось то, что пациенты были не слишком дисциплинированы. Чтобы предотвратить возникновение устойчивости вируса к применяемым препаратам, надо придерживаться разработанной схемы приема не менее чем на 98% (это соответствует шести забытым таблеткам в течение года, при том что принимать их надо несколько раз в день). Оказалось, что устойчивость ВИЧ к антиретровирусным препаратам в процессе лечения чаще всего возникала из-за нарушения пациентами режима приема (7).

Для решения этой проблемы в последние годы ученые были заняты упрощением схем и созданием так называемых fixed dose combinations — комбинаций из несколько противовирусных препаратов, смешанных в правильной пропорции, в одной таблетке. Теперь не ошибиться проще — достаточно регулярно принимать таблетки одного вида. 12 июля 2006 года первый такой комбинированный препарат — Atripla — был одобрен американской Food and Drug Administration. При строгом соблюдении схемы антиретровирусная терапия теоретически может контролировать размножение ВИЧ на протяжении 10 лет.

Но что делать, когда в процессе лечения данного пациента несколькими препаратами возникнет устойчивость вируса к ним? Возможны несколько «соломинок»: во-первых, размножение ВИЧ можно приостановить, добавив несколько других существующих лекарств, но это приведет к более тяжелым побочным эффектам; во-вторых, продолжается создание новых антиретровирусных препаратов, к которым ВИЧ пока не устойчив. Кроме того, предложена оригинальная стратегия под названием «каникулы лекарств» (официальное название структурированных перерывов в лечении): прием антиретровирусных препаратов приостанавливают на заданные промежутки времени, таким образом прекращая невольный отбор устойчивых мутантов. В таких условиях размножаются преимущественно вирусы, не имеющие устойчивости, что может позволить затем снова эффективно применять те же препараты.

Кроме того, высокоактивная антиретровирусная терапия сопровождается множеством побочных эффектов, которые зависят от конкретного лекарства, индивидуальных особенностей пациента, его этнической принадлежности, взаимодействия лекарства с другими биологически активными веществами (включая спирт). Вот далеко не полный список возможных «ложек дегтя»: облысение, анемия, понос, головокружение, метеоризм, головная боль, гепатит, гиперхолестеринемия (высокий холестерин), вросшие ногти, бессонница или сонливость, желтуха, печеночная недостаточность, кошмары, ротовые язвы, панкреатит, парестезия (онемение), периферическая невропатия, высыпания, почечная недостаточность, изменение восприятия вкуса, рвота, ксеродермия (сухость кожи), ксеростомия (сухость рта).

  
Красная ленточка, сложенная таким бантиком, уже давно служит легко опознаваемым символом солидарности с больными СПИДом. И уже давно прошли времена, когда на эту болезнь смотрели как на справедливое возмездие, настигающее наркоманов и проституток. Фото: WHO/P. Virot

Возможно ли полное исцеление?

Итак, достижения науки в принципе позволяют ВИЧ-инфицированному человеку (в благоприятном случае) жить неопределенно долго, оставаясь носителем вируса. Но медицина XX века приучила нас к «победам» над инфекционными болезнями. В 1980-е годы был зарегистрирован последний на Земле случай оспы; благодаря прививкам и антибиотикам стали редкими многие болезни, от которых раньше вымирали целые города: чума, холера, дифтерия.

Может быть, и ВИЧ-инфекцию можно будет «искоренить» из организма?.. Пока что удаление вирусной ДНК, которая встроилась в ДНК клетки человека, остается фантастикой. Но надежда есть. К счастью, ВИЧ может инфицировать не любые клетки, а только некоторые разновидности клеток иммунной системы.

Задача, которую должны решить ученые, сводится к тому, чтобы уничтожить эти клетки, не причинив серьезного вреда остальному организму. Например, профессор Роти (Jean-Pierre Routy) из Университета Мак-Гилла (Universite McGill, Канада) сообщил об опытах нескольких лабораторий по «уничтожению» таких клеток. Ученые пытаются стимулировать иммунный ответ, направленный на клетки тех типов, которые могут содержать ВИЧ. Пока стратегия успешно работает на мышах, зараженных вирусом, родственным ВИЧ (кстати, еще одна проблема для экспериментаторов: только человек и некоторые обезьяны могут болеть СПИДом, а на «удобных» подопытных животных можно изучать не сам ВИЧ, а только вирусы, похожие на него). Результаты обнадеживают, но, к сожалению, совсем не обязательно этот подход окажется эффективным в организме ВИЧ-инфицированного человека.

На создание сравнительно эффективных антиретровирусных препаратов понадобилось более 10 лет, при том что задачу решали в рамках классической стратегии фармакологии: 1) определить в патогенном организме молекулу — «мишень»; 2) найти молекулу, которая будет взаимодействовать с «мишенью» и нарушать ее функционирование. Естественно, что разработка терапии на основе какой-либо нестандартной стратегии может потребовать намного больше времени и расходов.

Увы, несмотря на заметный прогресс в создании противовирусных препаратов, на сегодняшний момент полное излечение остается нереализованной мечтой, а пока ВИЧ-инфицированные могут рассчитывать на неопределенно долгое продление жизни с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии.

Читайте также на сайте «Вокруг Света»:

 

Сергей Авилов, 06.01.2007

 

Новости партнёров