Хронограф
18152229
29162330
310172431
4111825
5121926
6132027
7142128

<август>

Путеводители

Смысл дезоксирибонуклеиновой бессмыслицы

Фермент теломераза наращивает концы хромосом. Хотя информации там и нет, клетка может получить от этого и вред, и пользу

На концах хромосом есть участки, которые содержат повторяющиеся последовательности нуклеотидов. Эти участки называются теламерами. Они синтезируются специальным ферментом теломеразой и необходимы для обеспечения точной репликации (копирования) хромосомы. Фото: UCLA

Нобелевскую премию 2009 года по физиологии и медицине присудили трём учёным: Элизабет Блэкберн (Elizabeth H. Blackburn), Кэрол Грейдер (Carol W. Greider) и Джеку Шостаку (Jack W. Szostak) — «за открытие того, как хромосомы защищены на концах, и фермента теломеразы». Почему хромосомы надо защищать на концах? И почему за открытие фермента теломеразы (одного из тысяч ферментов, описанных учёными) Нобелевский комитет наградил десятью миллионами шведских крон и бессмертием в истории науки?

Что делает теломераза?

Фермент теломераза имеет отношение к одному из важнейших процессов в живых организмах — делению клеток. Оно не только лежит в основе роста и развития, но и представляет собой единственный способ поддержания тканей и организма в целом «в хорошем состоянии» и защиты от «износа». Ещё в 1970-е годы, выращивая клетки человека и млекопитающих на питательной среде вне организма, учёные заметили, что даже в «идеальных» условиях клетки могут поделиться ограниченное число раз, а потом гибнут. Эту наглядную иллюстрацию неотвратимого старения назвали «лимитом Хейфлика» (Hayflick limit), но долгое время не могли объяснить.

Из школьного курса биологии можно вспомнить, что вся информация о нашей наследственности записана, как на магнитной ленте, на длинных (в сотни миллионов мономеров) молекулах ДНК, которые упакованы внутри каждой клетки в виде эдаких перекрещенных колбасок под названием «хромосомы», у человека их 23 пары. Когда клетка делится на две, молекула ДНК должна быть скопирована — то есть запись надо переписать на чистую плёнку, чтобы по одному экземпляру попало в каждую из двух новых клеток.

«Копирование» наследственной информации (репликацию) выполняет сложный комплекс белков, которые отвечают за синтез «копии» и различные вспомогательные процессы. Этот комплекс больше и сложнее, чем носители информации — линейные молекулы ДНК (магнитофон больше и сложнее, чем кассета). И кроме собственно копирующего устройства (магнитных головок), есть немало вспомогательных, но необходимых узлов — лентопротяжный механизм, блок питания и так далее.

Элизабет Блэкберн в своей лаборатории в Калифорнийском университете Сан-Франциско. Блэкберн ещё в 1981 году показала, что на концах цепочек хромосом одноклеточного микроорганизма Tetrahymena есть длинные повторяющиеся фрагменты, но тогда их значение оставалось непонятным. В дальнейших работах с Джеком Шостаком они продемонстрировали, что именно эти фрагменты защищают хромосомы от укорочения в процессе копирования. Фото: Elisabeth Fall/fallfoto.com 

Сходство молекулы ДНК и кассеты ещё и в том, что копировать, или «считывать», информацию можно только последовательно, без «перескоков». Отличие копии на кассете от «копии на молекуле» в том, что молекула-носитель информации не существует заранее, а создаётся в процессе копирования.

Комплекс молекул, которые отвечают за репликацию, перемещается по исходной цепочке ДНК, из которой состоит хромосома, и синтезирует цепочку-копию, звено за звеном. Когда гигантский (в молекулярных масштабах) комплекс «доходит» до конца хромосомы (который называется «теломера»), начинаются проблемы. Участок на конце исходной молекулы остаётся не скопированным. Вспомним: на концах магнитной ленты в кассете есть участки, до которых головка магнитофона никогда не может «добраться». Получается, что при каждом последующем копировании хромосома должна становиться короче и короче. Если бы так и было, все животные давно бы вымерли, потеряв при бесчисленных делениях клеток жизненно важные участки хромосом.

Природа решила проблему так же, как позднее изобретатели кассеты. На концах плёнки, которые недоступны для магнитной головки, никакая информация не записывается. На «нечитаемых» концах молекулы ДНК тоже не записано ничего осмысленного. Теломераза тем и занимается, что добавляет на концы хромосом многократные бессмысленные повторы — это они будут теряться при последующих копированиях. И главное, в отличие от всех других ферментов, которые синтезируют только ДНК-копии чего-нибудь, теломераза синтезирует ДНК без «оригинала». Точнее, теломераза сама его содержит: неотъемлемым компонентом этого фермента является молекула РНК — одна из молекул, которые обычно служат «кратковременными копиями» участков ДНК при синтезе белков.

Ещё одно уникальное свойство теломеразы — она использует РНК в качестве «оригинала» и синтезирует ДНК-копию. Десятилетиями считалось, что на это способны только некоторые вирусы, а у высших организмов всегда наоборот: оригинал — ДНК, а копия — РНК. Высокая активность теломеразы наблюдается в клетках эмбрионов, а также в немногочисленных стволовых клетках взрослого человека, — тех, которые обеспечивают, например, «пополнение рядов» недолго живущих клеток крови. В обычных клетках взрослого человека активность теломеразы очень низкая или вообще не обнаруживается.

Кэрол Грейдер, бывшая студентка Блэкберн, смогла доказать, что в процессе копирования нити ДНК часть теломер теряется. Восстанавливается она позднее, синтезируясь специальным ферментом — теломеразой. Фото: The Johns Hopkins University  

Теломераза и старость

Изучив теломеры и фермент теломеразу, учёные смогли, наконец, понять, чем вызван предел Хейфлика, почему клетки могут делиться лишь ограниченное число раз, а потом гибнут. Когда фермент теломераза теряет свою активность, количество теломер во время копирования хромосом начинает сокращаться. Когда теломер вообще не остаётся, запускается программа самоуничтожения клетки.

Учёные стали изучать, что происходит с молекулой «фермента молодости» при известных болезнях. Оказалось, что при ряде наследсвенных синдромов преждевременного старения (синдром Вернера, атаксия-телангиэктазия, синдром Блума, анемия Фанкони) структура теломер хромосом нарушена, что связывают с недостаточной активностью теломеразы. Но не всё так просто.

Хотя теломераза играет большую роль в старении отдельных клеток, прямой связи между её активностью и старением организма в целом нет. Например, у мышей активность теломеразы сравнительно высокая и теломеры длинные, но живут грызуны совсем недолго. У человека, наоборот, почти во всех клетках активность теломеразы низкая (даже по сравнению с родственниками-приматами), но продолжительность жизни больше, чем у большинства млекопитающих.

Если старение и бессмертие клеток обеспечивает всего лишь один фермент (просто большая биомолекула–катализатор), то к нему можно применить самый стандартный подход современной фармакологии: найти специфическую молекулу — ингибитор, замедляющий реакции, или активатор, которую потом можно вводить больным в качестве лекарства.

Правда, непонятно, что важнее: «подавлять» или стимулировать теломеразу. С одной стороны, хочется создать лекарство «от старости», которое бы активировало теломеразу. А с другой стороны, высокая активность теломеразы, которая обеспечивает неограниченное деление — одно из основных условий для превращения нормальной клетки в раковую. Генно-инженерными методами учёные создали мышей, у которых активность теломеразы аномально высокая. Но средняя продолжительность жизни в популяции таких мышей не увеличилась, потому что возросла частота возникновения у них раковых опухолей.

Однако фармацевтические компании сохраняют оптимизм. Было показано, что искусственное «подавление» теломеразы у здоровых животных не приводит к тяжёлым последствиям. Это значит, что взрослый организм может обойтись без активной теломеразы, если есть показания для её «подавления». Такое показание — рак.

Раковые клетки в большинстве случаев нуждаются в высокой активности теломеразы. Компания Geron Corporation разрабатывает вакцины для лечения рака, которые «натравливают» клетки иммунной системы на клетки, «производящие» теломеразу, — во взрослом организме это, как правило, раковые клетки. Одна из таких вакцин (GRNVAC1) показала эффективность в клинических испытаниях, проводимых фармацевтическим гигантом Merck по лицензии Geron. Также испытания проходят созданные компанией вещества — ингибиторы теломеразы (одно из них имеет кодовое название GRN163L). Эти вещества — «кандидаты в лекарства», они эффективно убивают раковые клетки, растущие в культуре (вне организма).

Та же Geron Corporation разрабатывает и активаторы теломеразы. Один из них, ТА-65, компания Telomerase Activation Sciences Inc. уже предлагает клиентам в Америке. На основании научных исследований, о которых шла речь выше, продавцы обещают, что TA-65, активируя теломеразу, «борется с дегенерацией органов, омолаживая стареющие клетки». Ряд других активаторов теломеразы, например вещество C0057684, открыла компания Sierra Sciences.

Джеку Шостаку удалось искусственно синтезировать хромосомы и внедрить их в клетки дрожжей. При каждом цикле клеточного деления эти хромосомы укорачивались на концах. Тогда учёный присоединил на концы этих хромосом фрагменты, аналогичные тем, которые обнаружились ранее у микроорганизма Tetrahymena. Хромосомы после этого перестали укорачиваться. Фото: Jussi Puikkonen

Вот пример «полезной» активации теломеразы. В отличие от большинства клеток, в Т-лимфоцитах здоровых людей активность теломеразы высокая, в то время как при иммунодефиците (в том числе при СПИДе) эта активность «теряется». В лимфоцитах тех редких ВИЧ-инфицированных людей, у которых болезнь не прогрессирует, активность теломеразы остаётся высокой.

Исходя из этого, учёные Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) попробовали искусственно увеличить активность теломеразы в клетках ВИЧ-инфицированных людей с помощью вещества под названием ТАТ2. И в самом деле, теломераза «заставила» Т-лимфоциты CD8+ бороться против вируса. Исследователи рассчитывают, что будет разработан новый терапевтический подход, который можно будет применять в дополнение к стандартным притивовирусным препаратам при лечении не только СПИДа, но и других вирусных инфекций.

Однако Американская федерация исследований старения (The American Federation for Aging Research) отмечает, что про-раковый потенциал активаторов теломеразы ставит под сомнение их использование в качестве «лекарств против старости».

Получается, что можно замедлить старение и рано умереть от рака «молоденьким», а можно состариться с «нормальной» скоростью, но прожить долгую жизнь. Как и всё в нашей жизни, эту проблему рассматривал Пушкин: ворон одну падаль клюёт, да триста лет живёт, а орёл — свежее мясо, но живёт всего тридцать лет («Капитанской дочка»).

Похоже, что в недалёком будущем у обеспеченных пациентов появится возможность «омолаживаться» активаторами теломеразы. А если это приведет к раку — не беда, можно будет лечиться ингибиторами теломеразы, разработанными той же компанией.

Сергей Авилов, 19.11.2009

 

Новости партнёров